取代的(芳烷基氨基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其制备方法技术

一种式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 式中 ｎ是１－４的整数； Ｒ和Ｒ↓［１］（各自相同或不同）是氢、卤素、三氟甲基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基； Ｒ↓［２］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；或其在医药上容许的盐；且其中，当Ｒ是氢，Ｒ↓［１］是氢或卤素和ｎ为１时，Ｒ↓［２］不是氢或甲基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及取代的(苯基烷基氨基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其用作治疗剂以及它们的制备方法并涉及含有该衍生物的药用组合物。其它N-取代的α-氨基羧酰胺衍生物以其具有药理学特性而为人们所熟悉，如英国专利号1140748中所述。根据该现有技术文件所提供的化合物可用于治疗和预防例如冠状动脉疾病和动脉粥样硬化疾病;此外，它们也可用于治疗发炎的症状，例如风湿性关节炎。其它熟知的取代的氨基酸衍生物是脑菲肽酶(enkephalinase)抑制剂、止痛药和降压药，如EP-A-0038758中所述。美国专利号US-A-4049663中还公开了其它的一些取代的甘氨酸和丙氨酸衍生物。根据该资料所提供的化合物作为口服止痛药具有治疗效果。国际专利说明书WO-90/14334公开的N-苯基烷基取代的α-氨基羧酰胺衍生物对中枢神经系统是活性的。已发现，新型取代的(芳烷基氨基苄基)氨基丙酰胺衍生物具有可贵的生物特性，它是本申请人从WO-90/14334中公开的衍生物中精选的，可特别用作镇颠痫剂、抗帕金森氏病剂、神经保护剂、抗抑制剂、镇痉剂和/或安眠剂。因此，本专利技术提供了一种新型的式(Ⅰ)的化合物 式中n是1-4的整数;R和R1(各自相同或不同)是氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷氧基;R2是氢或C1-C4烷基;或其在医药上容许的盐;且其中，当R是氢、R1是氢或卤素和n为1时，R2不是氢或甲基。卤素原子优选氟、氯或溴，特别是氟或氯。-(CH2)n-基团可以是支链或直链的亚烷基链。C1-C4烷氧基基团可以是支链或直链的基团，典型的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基。C1-C4烷基基团可以是支链或直链的基团，典型的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。本专利技术优选的化合物是式(Ⅰ)的化合物，其中，在服从上述的条件下，n是1、2、3或4;R是氢;R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基或三氟甲基;R2是C1-C4烷基;及其在医药上容许的盐。本专利技术优选的化合物的具体实例是2-〔4-(2-甲氧基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(3-甲氧基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(2-三氟甲基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(3-三氟甲基苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-｛4-〔2-(2-氟苯基)乙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔4-(3-氟苯基)丁基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-〔4-(3-苯基丙基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(2-苯基乙基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-｛4-〔4-(2-氟苯基)丁基〕氨基苄基｝氨基丙酰胺;2-〔4-(4-苯基丁基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;它们或是单一的(S)或(R)异构体或是其混合物及其在医药上容许的盐。本专利技术还提供了一种新型的式(ⅠA)的化合物 式中，R3是氢;或其在医药上容许的盐。式(ⅠA)的化合物是根据WO-90/14334精选的一类化合物。优选的式(ⅠA)化合物的具体实例如下2-〔4-(4-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(4-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(4-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(3-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(3-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(2-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(2-氯苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(2-氟苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;2-〔4-(3-溴苄基)氨基苄基〕氨基丙酰胺;它们或是单一的(S)或(R)异构体或是其混合物，及其在医药上容许的盐。式(Ⅰ)和(ⅠA)的化合物及其盐在下文中称之为"活性化合物"或"本专利技术的化合物"。本专利技术包括式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的所有可能的旋光异构体及其混合物以及其代谢物。本专利技术在其范围内还包括医药上容许的式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的生物前体和前药，即这样一些化合物它们的结构式虽然分别与式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的不同，但是，当其分别被引入人的机体后，可以在体内直接或间接地转化为式(Ⅰ)或(ⅠA)的化合物。医药上容许的式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的盐包括与无机酸(例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸)或与有机酸(例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸和水杨酸)的酸加成盐。式(Ⅰ)化合物及其在医药上容许的盐可以通过以下方法制得，包括a)将式(Ⅱ)的化合物 (式中，R、R1和n的定义同上)与式(Ⅲ)的化合物反应 (式中，R2的定义同上)或b)将式(Ⅳ)的化合物或其活性的衍生物 (式中，R、R1、R2和n的定义同上)与氨反应;或c)将式(Ⅴ)的化合物 (式中，R、R1和n的定义同上)与式(Ⅵ)的化合物反应 (式中，W是卤素原子和R2的定义同上)，必要时，将式(Ⅰ)的化合物转化为另一种式(Ⅰ)的化合物，和/或必要时将本专利技术的化合物转化为医药上容许的盐，和/或必要时将盐转化为游离的化合物，和/或必要时将本专利技术化合物的异构体混合物转化为单一的异构体。上述所有的方法都是相似方法，可根据有机化学中熟知的方法实施。式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应是还原性的胺化反应，可根据熟知的方法实施。根据本专利技术的一个优选的实施方案，该反应可以在这样的条件下进行在氮气气氛下，在适宜的有机溶剂中例如醇，如低级链烷醇，特别是甲醇，或在乙腈中，在温度约为0-40℃下，在还原剂(最适宜的是氰基硼氢钠)存在下。有时，也可将分子筛添加到反应混合物中以促进反应的进行。式(Ⅳ)化合物的活性衍生物可以是例如它的烷基酯，例如C1-C6烷基酯，例如C1-C4烷基酯和，特别是甲基、乙基或丙基的酯，这些酯可以是未取代的或是被苯环取代有时被硝基取代的。优选采用式(Ⅳ)化合物的烷基酯。通式(Ⅳ)化合物或其活性衍生物与氨的反应可以在过量氨的条件下进行，有时在水或在有机溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下进行。反应温度可以约为20-100℃。在式(Ⅵ)化合物中，W优选的是溴或氯。通式(Ⅴ)化合物与通式(Ⅵ)化合物的反应可以在适宜的有机溶剂中例如醇，如乙醇或在二甲基甲酰胺中，在温度约为40-140℃下，在适宜的酸受体例如无水的碳酸钾存在下进行。如上所述，本专利技术的一种化合物可以通过已知的方法转化为另一种本专利技术的化合物。可以通过常规的方法将本专利技术的化合物任意地成盐以及将一种盐转化为游离化合物和将异构体混合物分离为单一的异构体。式(Ⅱ)-式(Ⅵ)的化合物都是熟知的化合物，或可根据已知的方法例如WO-90/14334和按随后的实施例中所述的方法制得。式(ⅠA)化合物及其在医药上容许的盐可以通过上述制备式(Ⅰ)化合物的方法变体a)-c)中的任一种方法制得。式(ⅠA)化合物及其在医药上容许的盐优选采用下述的方法制备将式(Ⅶ)化合物 (式中，R3的定义同上)与式(Ⅷ)化合物反应 和必要时将式(ⅠA)化合物转化为另一种式(ⅠA)的化合物和/或必要时，将式(ⅠA)化合物转化为医药上容许的盐，和/或必要时将一种盐转化为游离的化合物，和/或必要时将式(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：M·瓦拉斯，P·多斯特尔特，P·佩瓦罗拉，A·邦斯诺瑞，
申请(专利权)人：法玛西雅厄普约翰公司，
类型：发明
国别省市：