氢溴酸沃替西汀β晶型的制备新方法技术

本发明专利技术公开了一种氢溴酸沃替西汀β晶型的制备新方法，该方法先取2-氯苯硫酚和2，4-二甲基苯酚合成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯，然后将双(二亚苄基丙酮)钯、1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦、叔丁醇钠及甲苯加入到反应瓶中混合，再加入其他物质制备沃替西汀，然后将制得的沃替西汀用14～16倍的乙酸乙酯溶解，得氢溴酸沃替西汀粗品，最后将粗品纯化得氢溴酸沃替西汀精制品。本发明专利技术制备方法原料易得、工艺反应条件温和，产品收率高，纯度高，易于工业化生产。所制备的氢溴酸沃替西汀为白色结晶性粉末，纯度大于99.5％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种氢溴酸沃替西汀β晶型的制备新方法。
技术介绍
沃替西汀是由丹麦灵北制药公司和日本武田药品公司研发的一种新型抗抑郁药物，于2013年9月被美国食品药品管理局(FDA)批准用于成人重症抑郁症的治疗，沃替西汀的结构式如下：现有技术中沃替西汀的合成方法很少，目前，现有技术工艺路线较长，操作繁琐，部分工艺反应时间长，反应条件高，采用溶剂毒性较大，不利于工业化生产；而采用“一锅煮”的方法，反应过程中副反应所生成的副产物多，产品纯度低，后期纯化难度大。该方法成本较高，操作繁琐，工艺难度较大，且并没有从根本上解决双卤素的竞争副反应，使得所得产物的纯度较低，只有90％左右。如何获得高纯度的沃替西汀是制药领域及需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中沃替西汀制作纯度不高、成本昂贵等问题，提供一种氢溴酸沃替西汀β晶型的制备新方法，该方法采用原料价格低廉、成本低、工序简单，所制氢溴酸沃替西汀纯度高、杂质少。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种氢溴酸沃替西汀β晶型的制备新方法，该方法包括以下步骤：步骤一，合成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯，具体为：准备反应瓶，向瓶中通入氮气，取2-氯苯硫酚(式I)和2，4-二甲基苯酚(式II)按摩尔比1∶1的的量加入到反应瓶中，加入一定量的乙酸乙酯、镍纳米粉、异丙醇钠和无水硫酸钠；室温下搅拌10～30min，升温至40～60℃，搅拌反应6～10h，TLC监测反应进程，待反应结束后，停止加热，待反应液降至室温后进行过滤，滤液水洗2～4次，取有机相，加无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液用旋转蒸发仪以真空度0.06～1MPa、40～60℃蒸除溶剂，得2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯(式III)；反应式如下：步骤二，制备沃替西汀，具体为：取反应瓶，通入氮气，按摩尔比为1∶2∶390∶1400～1420的量分别将双(二亚苄基丙酮)钯、1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦、叔丁醇钠及甲苯加入到反应瓶中混合搅拌0.5～1.5h，加入步骤1所制备的2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯，并按与2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯摩尔比3∶1的量加入乙二胺加热至回流，反应2～4h，停止加热，冷却至室温，加入硅藻土搅拌15～25min，过滤，滤液转至反应瓶中，向瓶中通入氢气，按与2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯摩尔比1∶10的量加入镍纳米粉，升温至40～60℃搅拌反应8～12h，TLC监测反应进程，反应结束后，停止加热，降至室温，过滤，反应液用水洗2～4次，再用30％氯化钠水溶液洗1～3次，取有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪以真空度0.06～1MPa、40～60℃蒸除溶剂，得沃替西汀(式V)；反应式如下：步骤三，制备氢溴酸沃替西汀，具体为：将制得的沃替西汀用14～16倍的乙酸乙酯溶解，降温至18～25℃，通入氮气，缓慢滴加氢溴酸，滴加完毕后，继续搅拌析晶过夜、过滤，滤饼用0～1℃乙酸乙酯冲洗1～3次，室温下干燥4～6h，得氢溴酸沃替西汀粗品；步骤四，纯化，具体为：将步骤三中得到的氢溴酸沃替西汀粗品加入到反应瓶中，加入14～16倍的无水乙醇，加热至全部溶解，加入浓度为6～9％活性炭回流20～40min，热过滤，滤液中加入晶种，自然冷却至室温，过滤，固体室温下干燥4～7h，得氢溴酸沃替西汀精制品，制备工艺完毕。基于上述技术方案，所述上述制备方法步骤一中加入的乙酸乙酯、镍纳米粉、异丙醇钠和无水硫酸钠重量比为：190～195∶1∶40～45∶10～15。本专利技术的有益效果：本专利技术提供了一种合成高纯度沃替西汀的新方法，原料易得、工艺反应条件温和，产品收率高，纯度高，易于工业化生产。本专利技术所制备的氢溴酸沃替西汀为白色结晶性粉末，纯度大于99.5％。说明书附图图1是本专利技术氢溴酸沃替西汀β晶型高效液相谱图；图2本专利技术氢溴酸沃替西汀β晶型样品的X射线粉末衍射图；图3是现有的氢溴酸沃替西汀β晶型X射线粉末衍射对比图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1：本实施例提供一种氢溴酸沃替西汀β晶型的制备新方法，具体步骤如下：步骤一：合成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯取250ml反应瓶，向瓶中通入氮气，取2-氯苯硫酚(式I)20g(0.14mol)和2，4-二甲基苯酚(式II)17.1g(0.14mol)加入到反应瓶中，加入153g乙酸乙酯、镍纳米粉0.8g(0.014mol)、异丙醇钠34.4g(0.42mol)和无水硫酸钠10g，室温下搅拌20min，升温至50℃，搅拌反应8h，TLC监测反应进程，待反应结束后，停止加热，待反应液降至室温后进行过滤，滤液水洗3次，每次50ml，取有机相，用无水硫酸钠干燥过滤，滤液用旋转蒸发仪以真空度0.09MPa、50℃的温度蒸除溶剂，得2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯28.2g(式III)，收率81％：步骤二：沃替西汀的制备取250ml反应瓶，通入氮气，加入双(二亚苄基丙酮)钯0.58g(0.001mol)、1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦1.2g(0.002mol)、叔丁醇钠31.7g(0.39mol)以及甲苯130g(1.41mol)搅拌1h，加入步骤1所制备的2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯28.2g(0.11mol)，乙二胺19.7g(0.33mol)，加热至回流，反应3h，停止加热，冷却至室温，加入硅藻土搅拌20min，过滤，滤液转至反应瓶中，向瓶中通入氢气，加入镍纳米粉0.6g(0.011mol)，升温至50℃搅拌反应10h，TLC监测反应进程，反应结束后，停止加热，降至室温(20～25℃)，过滤，反应液用水洗3次，每次70ml，再用30％氯化钠水溶液洗2次，每次70ml，取有机相，加无水硫酸钠12g，干燥2小时，过滤，滤液用旋转蒸发仪以真空度0.09MPa、50℃的温度蒸除溶剂，得沃替西汀(式V)；步骤三：制备氢溴酸沃替西汀在步骤二中得到的沃替西汀中用15倍乙酸乙酯溶解，降温至20℃，通入氮气，缓慢滴加氢溴酸，滴加完毕后，继续搅拌析晶过夜、过滤，滤饼用0℃乙酸乙酯冲洗2次，每次50ml，室温下干燥5h，得氢溴酸沃替西汀粗品19.3g，收率46.3％；步骤四：纯化将步骤三中得到的氢溴酸沃替西汀粗品加入到反应瓶中，加入15倍的无水乙醇，加热至全部溶解，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氢溴酸沃替西汀β晶型的制备新方法，其特征是：该方法包括以下步骤：步骤一，合成2‑(2，4‑二甲基苯基硫烷基)氯苯，具体为：准备反应瓶，向瓶中通入氮气，取2‑氯苯硫酚(式I)和2，4‑二甲基苯酚(式II)按摩尔比1∶1的的量加入到反应瓶中，加入一定量的乙酸乙酯、镍纳米粉、异丙醇钠和无水硫酸钠；室温下搅拌10～30min，升温至40～60℃，搅拌反应6～10h，TLC监测反应进程，待反应结束后，停止加热，待反应液降至室温后进行过滤，滤液水洗2～4次，取有机相，加无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液用旋转蒸发仪以真空度0.06～1MPa、40～60℃蒸除溶剂，得2‑(2，4‑二甲基苯基硫烷基)氯苯(式III)；反应式如下：步骤二，制备沃替西汀，具体为：取反应瓶，通入氮气，按摩尔比为1∶2∶390∶1400～1420的量分别将双(二亚苄基丙酮)钯、1，1’‑联萘‑2，2’‑双二苯膦、叔丁醇钠及甲苯加入到反应瓶中混合搅拌0.5～1.5h，加入步骤1所制备的2‑(2，4‑二甲基苯基硫烷基)氯苯，并按与2‑(2，4‑二甲基苯基硫烷基)氯苯摩尔比3∶1的量加入乙二胺加热至回流，反应2～4h，停止加热，冷却至室温，加入硅藻土搅拌15～25min，过滤，滤液转至反应瓶中，向瓶中通入氢气，按与2‑(2，4‑二甲基苯基硫烷基)氯苯摩尔比1∶10的量加入镍纳米粉，升温至40～60℃搅拌反应8～12h，TLC监测反应进程，反应结束后，停止加热，降至室温，过滤，反应液用水洗2～4次，再用30％氯化钠水溶液清洗，取有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪以真空度0.06～1MPa、40～60℃蒸除溶剂，得沃替西汀(式V)；反应式如下：步骤三，制备氢溴酸沃替西汀，具体为：将制得的沃替西汀用14～16倍的乙酸乙酯溶解，降温至18～25℃，通入氮气，缓慢滴加氢溴酸，滴加完毕后，继续搅拌析晶过夜、过滤，滤饼用0～1℃乙酸乙酯冲洗1～3次，室温下干燥4～6h，得氢溴酸沃替西汀粗品；步骤四，纯化，具体为：将步骤三中得到的氢溴酸沃替西汀粗品加入到反应瓶中，加入14～16倍的无水乙醇，加热至全部溶解，加入浓度为6～9％活性炭回流20～40min，热过滤，滤液中加入晶种，自然冷却至室温，过滤，固体室温下干燥4～7h，得氢溴酸沃替西汀精制品，制备工艺完毕。...

【技术特征摘要】
1.一种氢溴酸沃替西汀β晶型的制备新方法，其特征是：该方法包括以下
步骤：
步骤一，合成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯，具体为：
准备反应瓶，向瓶中通入氮气，取2-氯苯硫酚(式I)和2，4-二甲基苯酚
(式II)按摩尔比1∶1的的量加入到反应瓶中，加入一定量的乙酸乙酯、镍纳
米粉、异丙醇钠和无水硫酸钠；室温下搅拌10～30min，升温至40～60℃，搅
拌反应6～10h，TLC监测反应进程，待反应结束后，停止加热，待反应液降至
室温后进行过滤，滤液水洗2～4次，取有机相，加无水硫酸钠干燥过夜，过滤，
滤液用旋转蒸发仪以真空度0.06～1MPa、40～60℃蒸除溶剂，得2-(2，4-二
甲基苯基硫烷基)氯苯(式III)；反应式如下：
步骤二，制备沃替西汀，具体为：
取反应瓶，通入氮气，按摩尔比为1∶2∶390∶1400～1420的量分别将双
(二亚苄基丙酮)钯、1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦、叔丁醇钠及甲苯加入到反应
瓶中混合搅拌0.5～1.5h，加入步骤1所制备的2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯
苯，并按与2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯摩尔比3∶1的量加入乙二胺加热
至回流，反应2～4h，停止加热，冷却至室温，加入硅藻土搅拌15～25min，过
滤，滤液转至反应瓶中，向瓶中通...

【专利技术属性】
技术研发人员：李沁沁，王艳侨，娄丽丽，朱赞梅，陈朋卫，
申请(专利权)人：郑州大明药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41