本发明专利技术提供获得具有不均一氨基酸序列的多肽的混合物的改善的方法，其中每种多肽基本上由丙氨酸，谷氨酸，酪氨酸和赖氨酸组成，其中所述得到的多肽的混合物包含少于０．３％的溴化的酪氨酸和少于１０００ｐｐｍ的金属离子杂质。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】贯穿本申请，将各种出版物充分引用作为参考。这些出版物的公开内 容全部特此结合于本申请作为参考以更充分地描述与本专利技术相关的现有 技术。专利技术背景被称作醋酸格拉默(Glatiramer acetate) (GA)的、不是都具有相同氨 基酸序列的多肽混合物在商标名Copaxon^下进行市售，其包括这样的多 肽的醋酸盐，所述多肽分别以0.141， 0.427, 0.095和0.338的平均摩尔级分 包含L-谷氨酸，L-丙氨酸，L-酪氨酸，和L-赖氨酸。0^&乂01^@的平均分 子量为4,700-11,000道尔顿("Copaxone",内科医师必读，(2000) , Medical Economics Co., Inc.，(Montvale，NJ)， 3115.)。在化学上，醋酸格拉默被称为 含有L-丙氨酸，L-赖氨酸，L-酪氨酸的L-谷氨酸聚合物，醋酸盐(盐)。 它的结构式是(Glu， Ala, Lys, Tyr)x-XCH3COOH CAS-147245-92-9("Copaxone",内科医师必读，(2000), Medical Economics Co., Inc.， (Montvale: NJ)，3115.)。醋酸格拉默被批准用于在患有间歇复发型多发性硬化的患者中减少 复发的频率。多发性硬化被归类为自体免疫性疾病。还己经公开了将醋酸 格拉默用于治疗其它自体免疫疾病(R.Ahanmi等的公开号. US2002/0055466 Al),炎性非自体免疫疾病(V. Wee Yong等的公开号US 2005/0014694 Al;和公开于2002年6月20日的美国专利申请号 2002/0077278 A1, (Young等))，并且用于促进神经再生和/或防止或抑制继 发变性，所述继发变性可以接着原发性神经系统损伤发生(M.Eisenbach-Schwartz等的公开号US 2003/0004099 Al;和公开于2002年3月 28日的美国专利申请号2002/0037848(Eisenbach-Schwartz))。此外，公开了 将醋酸格拉默用于治疗免疫介导疾病(例如，授权于2003年2月4日的美国专 利号6，514,938 Bl， (Gad等)；公布于2001年S月23日的PCT国际公开号 WO 01/60392, (Gilbert等)；和公布于2000年5月19日的PCT国际公开号 WO 00/27417, (Aharoni等)以及与脱髓鞘作用相关的疾病(公布于2001年 12月27日的PCT国际公开号WO-1/97846， (Moses等)。在上述专利中详细描述的制备方法包括使被保护的多肽与在乙酸中 的33%氢溴酸反应(1998年9月1日授权于Konfmo,等的美国专利号 5,800,808)。这种去保护反应将Y节基保护基从谷氨酸残基的5-羧酸酯上去 除，并且将所述聚合物裂解为更小的多肽以形成三氟乙酰基多肽(1998年9 月1日授权于Konfmo,等的美国专利号5，800,808)。获得介于7,000士2,000道 尔顿的正确平均分子量的GA所需要的时间取决于反应温度和被保护的醋 酸格拉默的分子量模式(1998年9月1日授权于Konfmo,等的美国专利号 5,800,808)。去保护发生在介于2(TC和28。C之间的温度(1998年9月1日授权 于Konfmo，等的美国专利号5，800,808)。测试反应在不同的时间阶段在每个 批次上进行，以确定在给定温度上获得正确分子量模式的三氟乙酰基多肽 所需要的反应时间(1999年11月9日授权于Konfmo,等的美国专利号 5,981,589)。反应所需要的时间的量的范围，例如介于10和50小时之间(1998 年9月l日授权于Konfmo，等的美国专利号5,800,808)。此外，美国专利号 5,981,589， 6,048,898, 6,054,430， 6,342,476, 6,362,161，和6,620,847还涉及用 于制备多肽的混合物，包括GA的组合物和方法。 本专利技术提供改善的制备方法。专利技术简述本专利技术提供获得不是都具有相同氨基酸序列的三氟乙酰基多肽的混 合物的方法，其中每种多肽基本上由丙氨酸，谷氨酸，酪氨酸和三氟乙酰 基赖氨酸组成，其中所述混合物具有需要的平均分子量并且其中在所述过 程中，每种基本上由丙氨酸，Y-节基谷氨酸，酪氨酸和三氟乙酰基赖氨酸 组成的多肽的混合物的批次用氢溴酸的乙酸溶液进行去保护，所述改善包括使用氢溴酸的乙酸溶液，所述溶液包含少于0.5%的游离溴。本专利技术还提供获得不是都具有相同氨基酸序列的三氟乙酰基多肽的 混合物的方法，其中每种多肽基本上由丙氨酸，谷氨酸，酪氨酸和三氟乙 酰基赖氨酸组成，其中所述混合物具有需要的平均分子量并且其中在所述 过程中，每种基本上由丙氨酸，Y-苄基谷氨酸，酪氨酸和三氟乙酰基赖氨 酸组成的多肽的混合物的批次都用氢溴酸的乙酸溶液进行去保护，所述改善包括使用氢溴酸的乙酸溶液，所述溶液包含少于1000ppm的金属离子杂质。本专利技术还提供制备不是都具有相同氨基酸序列的三氟乙酰基多肽的 混合物的方法，其中每种多肽基本上都由丙氨酸，谷氨酸，酪氨酸和三氟 乙酰基赖氨酸组成，其中所述混合物具有需要的平均分子量，所述方法包括用氢溴酸的乙酸溶液对每种基本上由丙氨酸，Y-苄基谷氨酸，酪氨酸和 三氟乙酰基赖氨酸组成的多肽的混合物进行去保护，所述溶液包含少于0.5%的游离溴和少于1000 ppm的金属离子杂质。本专利技术还提供包含通过本专利技术方法的任一种产生的三氟乙酰基产物 和载体的组合物。本专利技术还提供不是都具有相同氨基酸序列的三氟乙酰基多肽的混合 物，其中每种多肽基本上都由丙氨酸，谷氨酸，酪氨酸和三氟乙酰基赖氨 酸组成，其中所述混合物具有需要的平均分子量，不超过0.1%的溴化处理 过的酪氨酸和少于1000ppm的金属离子杂质。本专利技术还提供包含三氟乙酰 基多肽的混合物和载体的组合物。本专利技术还提供获得药物组合物的方法，所述药物组合物包含不是都具 有相同氨基酸序列的多肽的混合物，其中每种多肽基本上都由丙氨酸，谷 氨酸，酪氨酸和赖氨酸组成，并且其中所述混合物具有需要的平均分子量， 所述方法包括a) 聚合酪氨酸、丙氨酸、Y-苄基谷氨酸和N-三氟乙酰基赖氨酸的N-羧酸 酐以形成被保护的多肽的混合物；b) 用氢溴酸的乙酸溶液来对被保护的多肽进行去保护，所述溶液包含少于 0.5。/。的游离溴和少于1000ppm的金属离子杂质，以形成三氟乙酰基多肽的 混合物；C)使三氟乙酰基多肽的混合物与水性哌啶反应来形成多肽的水性混合物 的溶液，其每种都基本上由丙氨酸，谷氨酸，酪氨酸和赖氨酸组成；和 d)纯化多肽的混合物。本专利技术还提供产生醋酸格拉默的方法，所述方法包括下列步骤a) 聚合酪氨酸、丙氨酸、Y-苄基谷氨酸和N-三氟乙酰基赖氨酸的N-羧酸 酐以形成被保护的醋酸格拉默；b) 用氢溴酸的乙酸溶液来对被保护的醋酸格拉默进行去保护，所述溶液包 含少于0.5。/。的游离溴和少于1000ppm的金属离子杂质，以形成三氟乙酰基 醋酸格拉默；c) 使三氟乙酰基醋酸格拉默与水性哌啶反应来形成醋酸格拉默的溶液；和d) 纯化醋酸格拉默。本专利技术还提供分析在醋酸格拉本文档来自技高网...
【技术保护点】
获得不是都具有相同氨基酸序列的三氟乙酰基多肽的混合物的方法，其中每种多肽基本上由丙氨酸，谷氨酸，酪氨酸和三氟乙酰基赖氨酸组成，其中所述混合物具有需要的平均分子量并且其中在所述过程中，每种基本上由丙氨酸，γ－苄基谷氨酸，酪氨酸和三氟乙酰基赖氨酸组成的多肽的混合物的批次用氢溴酸的乙酸溶液进行去保护，所述改善包括使用氢溴酸的乙酸溶液，所述溶液包含少于０．５％的游离溴。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：本蔡恩多利特兹凯，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]
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