羟吲哚衍生物、其制备及其在治疗AMPK相关疾病中的治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及相应于式(I)的化合物。用于其制备的方法及其治疗用途。所述化合物是AMP‑活化的蛋白激酶(AMPK)的活性的调节剂并可用于治疗例如糖尿病和肥胖。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及羟吲哚衍生物以及其制备和治疗用途。本专利技术的化合物调节AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的活性，并用于预防或治疗其中所述调节是有益的病理学病症，如在代谢病症(包括肥胖和2型糖尿病)的情况下，以及在肾病的情况下。AMPK是哺乳动物细胞中的能量水平和生物体中的整体能量水平的感受器。AMPK通过细胞内AMP/ATP比例的升高而活化，所述比例升高受例如代谢应激、激素或营养素信号传导途径的诱导(Viollet等人,Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology,2010；45(4)；276)。当它被活化时，AMPK阻断消耗ATP的代谢途径(诸如脂肪细胞中的脂肪酸合成、肝脏中的胆固醇合成和β-细胞中的胰岛素分泌)并活化产生ATP的代谢途径(诸如各种组织中的脂肪酸吸收和β-氧化、心脏中的糖酵解和骨骼肌中的线粒体的生物发生)。AMPK还调节参与能量代谢的基因转录，其发挥较长时期的代谢控制(Viollet等人,2006)。此外，AMPK的活性还参与非代谢过程的调节，所述过程诸如细胞生长、细胞周期的进展和细胞骨架的组织(Williams,T.,和Brenman,J.E.(2008)。Trends in Cell Biology 18(4):193-8)。尽管AMPK的活化是对许多生物系统中的能量应激的适应性反应，但是AMPK在保持生理功能和适应病理生理学病症中发挥重要作用。AMPK活化介入的主要病理学病症在下面描述：代谢疾病，包括肥胖和2型糖尿病糖尿病的特征在于在禁食状态中或在给予葡萄糖后(在口服葡萄糖耐量测试过程中)的高水平的血浆葡萄糖(高血糖症)。除了血浆葡萄糖水平升高之外，具有2型(或非胰岛素依赖性)糖尿病的患者表现出对胰岛素的抵抗。其特征在于缺少对处于胰岛素的主要靶组织(诸如肌肉、肝脏和脂肪组织)的水平的血糖升高诱导的刺激的反应。这些患者通过增加胰岛素产生来补偿胰岛素有效性降低且为高胰岛素血症的(高水平的血浆胰岛素)(Polonsky,Int.J.Obes.relat.Metab.Disord.24Suppl 2:S29-31,2000)。这种胰岛素分泌的增加在有限的时间段内有助于保持正常血浆葡萄糖水平。随时间推移，胰腺β-细胞逐渐衰竭，胰岛素产量下降，且血浆葡萄糖水平增加，这导致2型糖尿病。持续的或不受控的高血糖症与发病和过早死亡的增加有关。其直接或间接地与肥胖、高血压以及脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的受损有关。具有2型糖尿病的患者具有显著增加的大血管和微血管并发症的风险，包括动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、中风、外周血管疾病、肾病、神经病和视网膜病的风险。由于基本上半数的受治疗的患者无法正确地控制其血浆葡萄糖水平，因此存在相当大的治疗需要。此外，对葡萄糖稳态的有效治疗控制可预防糖尿病-相关的并发症的出现并显著地降低发病率和死亡率。胰岛素-抵抗的患者通常具有诸多症状，其合起来被称为代谢综合征。该综合征与发展动脉粥样硬化以及冠心病的风险增加有关。在过去几年内积累了大量数据，其支持了提出将AMPK(AMP-活化的蛋白激酶)作为治疗代谢疾病包括肥胖和2型糖尿病的感兴趣的治疗靶标的理论(Fang等人Current topics in Medicinal Chemistry,2010,10,397-340)。经由AMP/ATP比例的调节或随后经上游激酶如LKB1或CaMKK的磷酸化而活化AMPK可以导致肌肉对葡萄糖的摄取增加以及肝脏中的糖异生下降，两者均导致血浆葡萄糖水平下降。在脂质代谢方面，AMPK活化导致肝脏和脂肪组织中的脂肪酸氧化的增加以及线粒体生物发生的增加(Hardie,D.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,2007,47,185-210)。此外，还已经报道，在小鼠肝脏中AMPK的活性形式的过表达会产生轻微低血糖并减轻糖尿病小鼠模型中的高血糖症(Foretz等人Diabetes,2005,54,1331-1339)。此外，广泛地用于治疗2型糖尿病的两种类型的药物双胍类(二甲双胍等)和噻唑烷二酮类(罗格列酮等)(尽管是间接地)会活化AMPK并且该活化可以至少部分地解释其被广泛地描述的抗糖尿病作用(Lebrasseur,N.K.等人Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2006,291,E175-181；Musi,N.等人Diabetes,2002,51,2074-2081)。此外，AMPK的直接活化剂在体外和体内临床前模型中显示出积极作用：AICAR(5-氨基咪唑-4-甲酰胺肌苷；Sullivan,J.E.等人FEBS Lett.,1994,353,33-36；Merril,G.F.等人；Am.J.Physiol.,1997,273,E1107-1112)、A769662(Cool,B.等人,Cell Metabolism,2006,3,403–416)和PT1(Pang,T.等人J.Biol.Chem.,2008,283,16051-16060)。这些数据支持了AMPK的直接活化具有改善2型糖尿病患者(具有或不具有相关的肥胖)的代谢分布的潜力的理论。此外，使用药理学试剂的AMPK的活化可以在预防糖尿病并发症(肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、微血管病)的发生中起关键作用。AMPK活化和肾病AMPK已经被强调作为在治疗若干种肾病中产生益处的药理学调节的有希望的靶标(K.R.Hallows等人AM.J.Renal.Physiol.2010,298,F1067-F1077)。AMPK已经在最近被鉴定为肾脏中的若干离子通道、转运蛋白和泵的调节剂，且用AMPK活化剂的治疗对于在各种疾病背景中在预防肾中的有害作用而言可以是有益的(N.M.Pastor-Soler等人Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.2012,21(5):523-33)。此外，AMPK活化已经显示诱导细胞中的自溶作用(一种溶酶体蛋白降解途径)，而这已经显示在若干种动物模型中是对肾脏有保护的(Y.TanakExp.Diabetes Res.2012,ID628978)。本专利技术涉及相应于式(I)的化合物：其中R1表示：·(C6-C10)芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：■卤素原子,■–ORa基团，其中Ra表示氢原子、(C1-C3)烷基或–CF3基团,■(C1-C3)烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素原子取代,■羧基，■氰基,■(C3-C6)杂环烷基，其是未取代的或被一个或多个(C1-C3)烷基取代的，·(C2-C10)杂芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：■卤素原子,■(C1-C4)烷基，■(C3-C6)环烷基，■–ORe基团，其中Re表示氢原子或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基是未取代的或被一个或多个(C1-C4)烷氧基或杂环烷基取代的，■–NRfRf’基团，其中Rf和Rf’独立地、可相同或不同地表示(C1-C3)烷基，R2表示：·(C6-C10)芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：■卤素原子,■氰基,■基团■基团■(C1-C3)烷基，其是本文档来自技高网...

【技术保护点】
相应于式(I)的化合物：其中R1表示：·(C6‑C10)芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：■卤素原子，■–ORa基团，其中Ra表示氢原子、(C1‑C3)烷基或–CF3基团，■(C1‑C3)烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素原子取代，■羧基，■氰基，■(C3‑C6)杂环烷基，其是未取代的或被一个或多个(C1‑C3)烷基取代，·(C2‑C10)杂芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：■卤素原子，■(C1‑C4)烷基，■(C3‑C6)环烷基，■–ORe基团，其中Re表示氢原子或(C1‑C4)烷基，所述(C1‑C4)烷基是未取代的或被一个或多个(C1‑C4)烷氧基或杂环烷基取代，■–NRfRf’基团，其中Rf和Rf’独立地、可相同或不同地表示(C1‑C3)烷基，R2表示：·(C6‑C10)芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：■卤素原子，■氰基，■基团■基团■(C1‑C3)烷基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素原子、羟基和(C1‑C4)烯基，■(C3‑C6)环烷基，其是未取代的或被羟基(C1‑C3)烷基、羟基或(C1‑C4)烷氧基取代，■–ORb基团，其中Rb表示·氢原子，·–CF3基团，·(C3‑C6)环烷基，其是未取代的或被羟基取代，·(C3‑C6)杂环烷基，所述(C3‑C6)杂环烷基是未取代的或被(C1‑C3)烷基取代，·或(C1‑C3)烷基，所述(C1‑C3)烷基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：o羟基，o(C1‑C4)烷氧基，o(C2‑C10)杂芳基，o乙酰氨基，o二(C1‑C3)烷基‑氨基，o(C3‑C6)环烷基，所述(C3‑C6)环烷基是未取代的或被一个或多个羟基取代，或o(C3‑C6)杂环烷基，所述(C3‑C6)杂环烷基是未取代的或被(C1‑C3)烷基取代；■(C3‑C6)杂环烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素原子、(C1‑C3)烷基、羟基、羟基(C1‑C3)烷基、(C1‑C4)烷氧基或氟(C1‑C4)烷基取代，■(C6‑C10)芳基，其是未取代的或被一个或多个–ORc基团取代，其中Rc表示氢原子或(C1‑C3)烷基，■(C2‑C10)杂芳基，其是未取代的或被一个或多个‑NH2基团取代，■–NRdRd’基团，其中Rd和Rd’独立地、可相同或不同地表示氢原子、(C1‑C3)烷基、羟基(C1‑C4)烷基或(C3‑C6)环烷基，·(C2‑C10)杂芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：·(C1‑C3)烷基·(C3‑C6)环烷基，其是未取代的或被羟基(C1‑C3)烷基取代，·–NRgRg’基团，其中Rg和Rg’独立地、可相同或不同地表示(C1‑C3)烷基，R3表示：·卤素原子，·(C1‑C3)烷基，R4表示：·卤素原子，·氢原子，所述化合物呈碱、对映异构体、非对映异构体或与酸或与碱的加成盐的形式。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.19 EP 13306793.41.相应于式(I)的化合物：其中R1表示：·(C6-C10)芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：■卤素原子，■–ORa基团，其中Ra表示氢原子、(C1-C3)烷基或–CF3基团，■(C1-C3)烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素原子取代，■羧基，■氰基，■(C3-C6)杂环烷基，其是未取代的或被一个或多个(C1-C3)烷基取代，·(C2-C10)杂芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：■卤素原子，■(C1-C4)烷基，■(C3-C6)环烷基，■–ORe基团，其中Re表示氢原子或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基是未取代的或被一个或多个(C1-C4)烷氧基或杂环烷基取代，■–NRfRf’基团，其中Rf和Rf’独立地、可相同或不同地表示(C1-C3)烷基，R2表示：·(C6-C10)芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：■卤素原子，■氰基，■基团■基团■(C1-C3)烷基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素原子、羟基和(C1-C4)烯基，■(C3-C6)环烷基，其是未取代的或被羟基(C1-C3)烷基、羟基或(C1-C4)烷氧基取代，■–ORb基团，其中Rb表示·氢原子，·–CF3基团，·(C3-C6)环烷基，其是未取代的或被羟基取代，·(C3-C6)杂环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基是未取代的或被(C1-C3)烷基取代，·或(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：o羟基，o(C1-C4)烷氧基，o(C2-C10)杂芳基，o乙酰氨基，o二(C1-C3)烷基-氨基，o(C3-C6)环烷基，所述(C3-C6)环烷基是未取代的或被一个或多个羟基取代，或o(C3-C6)杂环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基是未取代的或被(C1-C3)烷基取代；■(C3-C6)杂环烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素原子、(C1-C3)烷基、羟基、羟基(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷氧基或氟(C1-C4)烷基取代，■(C6-C10)芳基，其是未取代的或被一个或多个–ORc基团取代，其中Rc表示氢原子或(C1-C3)烷基，■(C2-C10)杂芳基，其是未取代的或被一个或多个-NH2基团取代，■–NRdRd’基团，其中Rd和Rd’独立地、可相同或不同地表示氢原子、(C1-C3)烷基、羟基(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基，·(C2-C10)杂芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：·(C1-C3)烷基·(C3-C6)环烷基，其是未取代的或被羟基(C1-C3)烷基取代，·–NRgRg’基团，其中Rg和Rg’独立地、可相同或不同地表示(C1-C3)烷基，R3表示：·卤素原子，·(C1-C3)烷基，R4表示：·卤素原子，·氢原子，所述化合物呈碱、对映异构体、非对映异构体或与酸或与碱的加成盐的形式。2.如权利要求1的式(I)的化合物，其特征在于：R1表示：·芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：■卤素原子，■–ORa基团，其中Ra表示氢原子或(C1-C3)烷基，■(C1-C3)烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素原子取代，■羧基，■氰基，·杂芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素原子、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基，R2表示：·芳基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：■卤素原子，■氰基，■(C1-C3)烷基，■(C3-C6)环烷基，其是未取代的或被羟基(C1-C3)烷基取代，■–ORb基团，其中Rb表示氢原子、–CF3基团或烷基，所述烷基是未取代的或被1个杂环烷基取代，所述杂环烷基是未取代的或被(C1-C3)烷基取代，■杂环烷基，其是未取代的或被一个或多个(C1-C3)烷基取代，■芳基，其是未取代的或被一个或多个–ORc基团取代，其中Rc表示氢原子或(C1-C3)烷基，■杂芳基，其是未取代的或被一个或多个-NH2基团取代，■–NRdRd’基团，其中Rd和Rd’独立地、可相同或不同地表示氢原子、(C1-C3)烷基，·杂芳基，其是未取代的或被一个或多个环烷基取代，所述环烷基是未取代的或被羟基(C1-C3)烷基取代，R3表示：·卤素原子，·(C1-C3)烷基，R4表示氢原子，所述化合物呈碱或与酸或与碱的加成盐的形式。3.如权利要求1或2的式(I)的化合物，其特征在于：R1表示：·苯基，其是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：■氟原子或氯原子，■–ORa基团，其中Ra表示甲基、CF3基团，■二氟甲基或三氟甲基，■羧基，■氰基，■吗啉基、甲基哌嗪基，·吡啶基、吡唑基、嘧啶基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,3,4-噁二唑基、噻唑-2-酮基、噻吩基、呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃-2-基、噻吩并吡啶基、吲哚酮基，所述基团是未取代的或被选自以下的一个或多个取代基取代：■溴原子、氯原子、氟原子，■甲基或叔丁基，■羟基，■环丙基或环己基，■–ORe基团，其中Re表示甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·费特，P·穆热诺，C·纳马内，E·尼古拉，O·费尼尔，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：法国;FR