取代的二氢吲哚酮衍生物之改良制法制造技术

一种制备方法，其包括将式（Ⅱ）化合物：＿＿＿＆（其中ｎ为１－３且Ｘ为可被胺取代的基团）在至少二当量无水氯化铁（Ⅲ）及至少二当量乙酰氯及溶剂存在下进行还原性环化，以形成式（Ⅲ）化合物：＿＿＆（其中Ｘ及ｎ如前定义，Ｚ为卤素。）（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备经取代的二氢吲哚酮衍生物之改良方法。这类化合物在欧洲专利案第0113694-B号中被述及，用于心血管治疗方面。制备经取代的二氢吲哚酮衍生物之方法以前曾被描述过，尤其是在乙酰氯及氯化铁(Ⅲ)存在下还原性环化硝基苯乙烯化合物的作用例如见吉兰美尔(Guillanmel)，J.等人之《四面体》36第2459-2465页(1980年)以及吉兰美尔，J.等人之《杂环》17第1531-1536页。这些技术之缺点为环化产物之产率低且生成其他未环化产物之混合物。在此等参考文献中，只有一实例形成单独的环化产物，但产率只有49%。现已发现某些经取代的二氢吲哚酮可于还原性环化条件下以比上述技术所预期的产率明显高之产率(高至98%，大体只有环化产物)制备。所以本专利技术提供制备下列式(Ⅰ)化合物或其可做药剂应用的盐的方法 (其中R基为氢、C1-6烷基、C3-6烯丙基、苯基C1-6烷基或4-羟苯基C1-6烷基，以及n为1-3)，该方法包含将式(Ⅱ)化合物; (其中X为可被胺取代的基团)于至少二当量无水氯化铁(Ⅲ)及至少二当量乙酰卤化物及溶剂存在下还原性环化，以形成式(Ⅲ)化合物 (其中X及n之定义如前且Z为卤素)，接着将式(Ⅲ)化合物脱卤素以形成式(Ⅳ)化合物 (其中X及n之定义如前)，然后以N(R)2基取代X，其中R之定义如前，以及视需要形成可作药剂应用的盐。环化式(Ⅱ)化合物使用之乙酰卤素化合物是乙酰溴，但以乙酰氯为较佳。环化式(Ⅱ)化合物使用之溶剂是氯化烃，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，但以二氯甲烷为较佳。适合的X是卤素;但以溴为较佳。适合的Z是溴，但以氯为较佳。适合的n是1或3，但以2为较佳。适合的各R基是C1-4烷基，但以丙基为较佳。式Ⅱ化合物之适当环化作用是在二当量乙酰氯或乙酰溴及二当量氯化铁(Ⅲ)存在下进行。环化以在二当量乙酰氯及三当量氯化铁(Ⅲ)存在下进行较佳。所以较好是将本专利技术的之方法特别用于制备式(ⅢA)化合物 及将此生成物转变为下列式(Ⅰ)化合物或其盐酸盐 起始的式(Ⅱ)硝基苯乙烯化合物可用熟悉本技术者熟知的方法制备。例如，以溴处理毂讲⒍膺拎ㄊ忻嬗惺郏绨⒌吕浠Ч居惺郏┑玫蕉杂Φ -(2′-溴乙基)苯甲醛，此生成物与硝基甲烷于，例如，甲醇钠存在下反应，得到所需硝基苯乙烯化合物，即2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯。本专利技术用下列实例说明。实例12-(2′-溴乙基)苯甲醛之制备及纯化将溴(29.6克，185.2毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)之溶液于强光源存在下经历1小时加至异苯并二氢吡喃(25克，186.0毫摩尔)溶于二氯甲烷(150毫升)之溶液中，加入速率为能使反应温度处于约35℃。让该混合物于强光源存在下再反应1小时，并使混合物之温度维持在40℃以下。将该混合物减压浓缩得到深黄色油，然后将其置于80℃之油浴上及氮气下一个半小时。将该粗产物溶于二氯甲烷(150毫升)中并以水(100毫升)洗涤。将饱和碳酸氢钠溶液(30毫升)加水至100毫升，然后以此洗涤有机层。将该层再次用水洗涤，然后经硫酸镁乾燥。于减压下移除过多的溶剂，得到深黄色油之2-(2′-溴乙基)苯甲醛134.07克(88.9%)。纯化将偏亚硫酸氢钠(25克)溶于水(25毫升)中并将工业用的甲基化酒精(20毫升)加入其中。将上述苯甲醛加入并搅拌30分钟，之后加入二氯甲烷(75毫升)。将生成之悬浮液过滤得到白色粉末。将该固体加至碳酸钠溶液(13.5克溶于220毫升水)中，然后在该混合物中加入二氯甲烷(50毫升)。振摇后分离有机层及水层。重覆萃取二次。合并三次萃取液，用硫酸镁乾燥，然后浓缩，得到14.99克2-(2′-溴乙基)苯甲醛，其为澄清淡黄色油，产率43.9%，沸点110℃/0.04毫米汞柱5.33Nm-2。实例2A2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯之制备将硝基甲烷(47.9克，0.785摩尔)于氮气下溶于甲醇(250毫升)并将该溶液冷却至-10℃。将溶于甲醇(70毫升)之甲醇钠溶液(29.6%，106.7克)于-10℃下加入历时50分钟并将生成之悬浮液于-30至-35℃下再搅拌50分。将2(2′-溴乙基)苯甲醛(106.5克，0.5摩尔)溶于二甲基甲酰胺(220毫升)之溶液于-35℃下加入历时30分钟。将该混合物于-30℃下再搅拌40分钟，然后加至0℃之盐酸(1100毫升，6N)中以终止反应。滤出生成之黄色固体，以水洗涤并乾燥，得到102.0克(70%)2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯，熔点67-68℃。实例2B2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯之制备将2-(2′-溴乙基)苯甲醛(10克)加至已用小量甲醇钠溶液(1克，30%(重量)甲醇溶液)碱化之甲醇(200毫升)中。然后加入硝基甲烷(3.7克)并将生成溶液于氮气下冷却至约0℃。然后加入在甲醇(50毫升)中之30%甲醇钠(9克)溶液并搅拌约30分钟。将该反应混合物于约0℃下再搅拌1小时，然后泵入6N盐酸(200毫升)中。于是2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯(9.51克，80%)以黄色结晶固体沉淀出，将其滤集并于20-30℃下风乾。将甲醇预碱化时只需使用单一溶剂且其加入方式较安全以及较易达到反应温度。实例3A4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮之制备将2-(2′-溴)-β-硝基苯乙烯(1.69克，6.6毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)之溶液冷却至0℃并搅拌。在该溶液中加入乙酰氯(0.96毫升，1.06克，13.5毫摩尔)，接着加入无水氯化铁粉末(4.38克，27毫摩尔)。将该暗红色悬浮液于0℃下迅速搅拌5.5小时。倒入100毫升5%盐酸及100毫升氯仿中并振摇5分钟后分离各层。将氯仿层经硫酸镁乾燥接着蒸发，得到1.78克(98%)4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，其为灰白色结晶形粉末。将其与醚一起研磨或在氯仿∶乙醇(15∶1)中再结晶，得到白色粉末。粗产物可不经纯化直接脱氯。实例3B4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-胚 2-酮之制备在2-(2′-溴乙基)-β-硝基苯乙烯(44克，172毫摩尔)溶于二氯甲烷(1000毫升)之溶液中，于-10℃下迅速连续加入乙酰氯(24毫升，338毫摩尔)及氯化铁(83.8克，516毫摩尔)。将该反应混合物于-10℃-0℃下搅拌5小时，然后以1N盐酸水溶液(2×750毫升)洗涤。将其乾燥后，在真空中移除二氯甲烷，留下黏性褐色固体(57克)，将该固体在二氯甲烷/汽油〔40-60℃(3∶1，10体积)〕中搅成浆。收集生成之淡黄色固体，得到30.76克(65%)-4(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，熔点为168-170℃。4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮之大规模制备系按下面实例3C，3D及3E之法制备。实例3C4-(2′-溴乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮之制备在氯化铁(28.5公斤)溶于二氯甲烷(340升)且预冷至0℃之溶液中加入乙酰氯(9.2公斤)，加入速率为使反应温度不超过5℃。将该反应混合物于0-5℃下搅拌15分钟。在该混合物中，加入2-(2′-溴乙基)-β-硝基本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）化合物或其可作药剂应用的盐之方法＊＊＊（Ⅰ）［其中：ｎ为１－３；以及各Ｒ基为氢、Ｃ↓〔１－６〕烷基、Ｃ↓〔３－６〕烯丙基、苯基Ｃ↓〔１－６〕烷基或４－羟苯基Ｃ↓〔１－６〕烷基］，该方法包含将式（Ⅱ）化合物：＊ ＊＊（Ⅱ）［其中Ｘ为可被胺取代的基团］于至少二当量无水氯化铁（Ⅲ）及至少二当量乙酰卤素化合物及溶剂存在下进行还原性环化，形成式（Ⅲ）化合物：＊＊＊（Ⅲ）［其中Ｘ及ｎ之定义如前且Ｚ为卤素］，接着将式（Ⅲ）化合物脱卤素，形成式（Ⅳ） 化合物：＊＊＊（Ⅳ）［其中Ｘ及ｎ之定义如前］，之后以Ｎ（Ｒ）↓〔２〕基取代Ｘ基，基中Ｒ如前定义，以及视需要形成可作药剂应用的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫M福图纳克，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩及法国实验所，
类型：发明
国别省市：GB[英国]