新颖的取代喹啉衍生物的药物组合物的制备方法技术

本发明专利技术关于式（Ｉ）化合物或其药物上可接受的盐，其制备方法，含其的药物组合物和用于抑制胃酸分泌的治疗用途。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于新的取代喹啉衍生物，它们的制备方法，用来制备它们的中间体，含有它们的药物组合物和它们的治疗用途。因此，本专利技术首先提供如下结构式(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受的盐 式中R1为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基，苯基可以任意被取代;R2是C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基或由下列1-3个基团取代的苯基C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷硫基，卤素，氰基，羟基，氨基甲酰基，羧基，C1-6链烷酰基，三氟甲基和硝基;R3是C1-6烷基，苯基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酰基，氨基，C1-6烷氨基，二C1-6烷氨基，卤素，三氟甲基或氰基;n是0，1或2。合适的R1是C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基，该苯基可任意含有取代基。R1较好是C1-6烷基，最好R1是丙基，尤其是正丙基。优先的R2是取代的苯基，较优先的是R2是单个取代基取代的苯基，尤其是在2位上取代。最优先的R2是在2-位上由C1-6烷基或C1-6烷氧基，例如甲基或甲氧基取代的苯基。n为2和基团R3在8位上是适合的。n优先为0;较优先是n为1和基团R3在8位上。合适的R3是C1-6烷基苯基，C1-6烷硫基，C1-4链烷酰基，氨基，C1-6烷氨基，二C1-6烷氨基，卤素，三氟甲基或氰基。优先的R3是氢或C1-6烷氧基如甲氧基或C1-6烷基如甲基。C1-6烷基(为单独的或作为其它基的一部分)可以是直链或支链。苯基C1-6烷基包括如苯甲基(苄基)，甲基苄基，苯乙基，苯丙基和苯丁基。R1为取代苯基和苯基C1-6烷基包括，由如前文所述R2的取代苯基的1-3个取代基取代的苯基。可以理解到，在式中R1至R3中的1个或多个为C3-6烷基(为单独的或作为其它基如苄基或苯乙基的一部分)的结构(Ⅰ)化合物中由于存在C-烷基，所以可以含有不对称中心，所以这类化合物将存在二种(或多种)旋光异构体(对映体/非对映异构体)。无论是单纯的对映体和外消旋体混合物(对映体各为50%)，还是它们不等量的混合物都包括在本专利技术的范围内。此外，本专利技术的范围还包括所有可能的非对映异构体(单纯的对映体和其混合物)。可以通过用那些属性对本领域技术人员熟知的合适的有机和无机酸，同结构式(Ⅰ)的化合物形成药物上可接受的酸加成盐。例如，通过同盐酸，硫酸或磷酸;脂族酸，芳香酸或杂环磺酸或羧酸(如柠檬酸，马来酸或富马酸)反应形成药物上可接受的盐。尤其当与羧酸，特别与柠檬酸所形成的盐时，其同母体化合物相比改进了溶介特性。另一方面，本专利技术提供了一种制备结构式(Ⅰ)化合物的方法，其包括(a)式(Ⅱ)化合物同式(Ⅲ)化合物反应 式中R1和R2如同式(Ⅰ)中所定义，X是可由胺基所取代的基团;(b)对于R2为C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基或苯基C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物来说，式(Ⅳ)化合物同上式(Ⅴ)化合物反应， 式中R1，R3和n如同式(Ⅰ)中所定义;R2′是C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基或苯基C1-6烷基，X为离去基团;(c)还原式(Ⅵ)化合物 式中R1，R2，R3和n如同式(Ⅰ)中所定义;R4是氢或氮保护基;(d)对R1是C2-6烷基，C3-6环烷基C1-6烷基或任意取代的苯基C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物来说，烷基化式(Ⅶ)的化合物 式中R2，R3和n如同式(Ⅰ)中所定义，R4是氢或一个保护基;(e)氧化式(Ⅷ)的化合物 式中R1，R2，R3和n如同式(Ⅰ)中所定义，R4是氢或氮保护基;如果需要的话可进行下列步骤去除任何保护基团;把基团R1转换成为一种基团R1;形成药物上可接受的盐。可由胺基取代的合适的X基团包括，例如芳基或烷基磺酸酸盐如对甲苯磺酸盐或甲烷磺酸盐;烷硫基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基或烷氧基。优先的X是卤，如氯或溴。合适的离去基团X′是本领域技术人员所熟知的，其包括如卤素，优先为氯或溴。合适的氮保护基团R4是本领域技术人员所熟知的，例如T.W.Green，1981(Wiley)“有机合成的保护基”中所描述的。式(Ⅱ)化合物同式(Ⅲ)化合物是在有机溶剂中，在环境温度至所用溶剂的回流温度间进行反应。合适的溶剂包括如四氢呋喃，二噁烷或苯甲醚。反应最好是在二噁烷溶剂中，于回流温度下进行。式(Ⅳ)化合物同式(Ⅴ)化合物是在有机溶剂中，于环境温度至所用溶剂的回流温度范围里进行反应，最好在硷存在下。合适的溶剂包括如低级烷基醇，例如乙醇。合适的硷包括如叔胺硷，例如三乙胺。式(Ⅵ)化合物的还原反应可例如用氢化，于合适溶剂中的贵金属上进行。于钯/催化剂上，乙醇为溶剂进行该反应较合适。式(Ⅵ)化合物可以从相应的式(Ⅸ)化合物 同例如磷酰氯反应制得，式中R1，R2，R3，R4和n如前定义。式(Ⅶ)化合物的烷基化是在如下条件下进行在合适的有机溶剂中有烷基化剂存在下，在有强碱下于环境温度和所用溶剂的回流温度之间进行。合适的烷基化剂包括例如烷基或芳基囟诸如甲基或苄基碘和二烷基硫酸酯诸如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯。合适的强碱包括例如氢化钠，二异丙胺锂或dimsyl钠(二甲基亚砜的钠盐)式(Ⅷ)化合物在氧化剂存在下，对合适的溶剂中进行氧化。合适的氧化剂包括例如二氧化锰或三氧化铬。式(Ⅱ)，(Ⅳ)，(Ⅵ)，(Ⅷ)和(Ⅸ)的中间体可用标准技术制备。式(Ⅲ)和(Ⅴ)的中间体是商业产品或可用标准技术制得。式(Ⅰ)化合物和其药物上可接受的盐具有抑制分泌作用，抑制胃肠的H+K+ATPase酶(Fellenius，E.，Berglindh，T.，Sachs，G.Olke，L.，Elander，B.，Sjostrand，S.E.，和Wahlmark，B.，1981，Nature，290，159-61)。在进一步方面，本专利技术提供式(Ⅰ)化合物和其药物上可接受的盐在治疗上的用途。式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐能抑制外生的和内生的刺激胃酸分泌，并且可用于哺乳动物，尤其人类来治疗胃肠病症。这些病症包括例如胃炎和十二指肠溃疡，吸入性肺炎和Zollinger-Ellison综合症。另外，式(Ⅰ)化合物可用于治疗其它病症方面，例如对患有胃炎，NSAID导致胃炎，急性上消化道出血的病人，有慢性和过量醇消耗病史的病人，以及患有胃食道回流疾病(GERD)的病人，这种抑制分泌作用是合乎希望的。在治疗用途方面，本专利技术化合物通常以标准药物组合物形式给药。因此，本专利技术还进一步提供了药物组合物，其包含式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体。当具有活性的式(Ⅰ)化合物和其药物上可接受的盐水以口服给药时，可以配制成液体例如糖浆，悬浮液或乳剂，片剂，胶囊和锭剂。流体配方通常含有在合适液体载体中的本化合物和药物上可接受盐的悬浮液或溶液，悬浮剂，防腐剂，香味剂或着色剂。液体载体例如乙醇，甘油，非水溶剂例如聚乙二醇，油或者水。片剂形式的组合物可用常规用于制备固体配方的任何合适的药物载体来制备，这类载体的例子包括硬酯酸镁，淀粉，乳糖，蔗糖和纤维素。胶囊形式的组合物可用常规胶囊包封操作进行制备。例如，采用标准载体，并随后填入硬明本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备结构式（Ⅰ）化合物或其药物上分接受的盐的方法：＊＊＊式中：Ｒ↑〔１〕是氢，Ｃ↓〔１—６〕烷基，Ｃ↓〔１—６〕烷氧基Ｃ↓〔１—６〕烷基，Ｃ↓〔３—６〕环烷基，Ｃ↓〔３—６〕环烷基Ｃ↓〔１—６〕烷基，苯基，苯基Ｃ↓〔１—６〕烷基，其 中苯基可以是任意被取代的；Ｒ↑〔２〕是Ｃ↓〔１—６〕烷基，Ｃ↓〔３—６〕环烷基，Ｃ↓〔３—６〕环烷基Ｃ↓〔１—６〕烷基，苯基，苯基Ｃ↓〔１—６〕烷基或由下列１—３个取代基取代的苯基：Ｃ↓〔１—６〕烷基，Ｃ↓〔１—６〕烷氧基，氨基，Ｃ↓〔 １—６〕烷硫基，卤，氰基，羟基，氨基甲酰基，羧基，Ｃ↓〔１—６〕链烷酰基，三氟甲基和硝基；Ｒ↑〔３〕是Ｃ↓〔１—６〕烷基，苯基，Ｃ↓〔１—６〕烷氧基，Ｃ↓〔１—６〕烷硫基，Ｃ↓〔１—６〕链烷酰基，氨基，Ｃ↓〔１—６〕烷氨基，二Ｃ↓〔１— ６〕烷氨基，卤素，三氟甲基或氰基；ｎ是０，１或２，本专利技术包含（ａ）式（Ⅱ）化合物同式（Ⅲ）化合物反应：＊＊＊（Ⅱ）Ｒ↑〔２〕ＮＨ↓〔２〕（Ⅲ）式中：Ｒ↑〔１〕，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕和ｎ如同式（Ⅰ）中所定义，Ｘ是可由胺基 取代的基团；（ｂ）对于Ｒ↑〔２〕为Ｃ↓〔１—６〕烷基，Ｃ↓〔３—６〕环烷基，Ｃ↓〔３—６〕环烷基Ｃ↓〔１—６〕烷基或苯基Ｃ↓〔１—６〕烷基的式（Ⅰ）化合物，式（Ⅲ）化合物同式（Ⅴ）化合物反应：＊＊＊（Ⅳ）＊＊＊（Ⅴ）式中Ｒ↑ 〔１〕，Ｒ↑〔３〕和ｎ如同式（Ⅰ）中所定义，Ｒ↑〔２〕′是Ｃ↓〔１—６〕烷基，Ｃ↓〔３—６〕环烷基，Ｃ↓〔３—６〕环烷基Ｃ↓〔１—６〕烷基或苯基Ｃ↓〔１—６〕烷基，Ｘ是离去基团；（ｃ）还原式（Ⅵ）化合物＊＊＊（Ⅵ）式中Ｒ↑〔１〕 ，Ｒ↑〔２〕，Ｒ↑〔３〕和ｎ如同式（Ⅰ）所定义，Ｒ↑〔４〕是氢或氮保护基；（ｄ）对Ｒ↑〔１〕是Ｃ↓〔２—６〕烷基，Ｃ↓〔３—６〕环烷基Ｃ↓〔１—６〕烷基或任意取代的苯基Ｃ↓〔１—６〕烷基的式（Ⅰ）化合物，烷基化式（Ⅶ）化合物＊＊＊（ Ⅶ）式中Ｒ↑〔２〕、Ｒ↑〔３〕和ｎ如同式（Ⅰ）所定义，Ｒ↑〔４〕是氢或一个保护基；（ｅ）氧化式（Ⅷ）化合物＊＊＊（Ⅷ）式中Ｒ↑〔１〕、Ｒ↑〔２〕、Ｒ↑〔３〕和ｎ如同式（Ⅰ）所定义，Ｒ↑〔４〕是氢或氮保护基；如需要可进行下 列步骤，去除任何保护基团；把基团Ｒ↑〔１〕转换成另一种类基团的Ｒ↑〔１〕；形成药物上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
GB 1986-9-5 86214251.制备结构式(Ⅰ)化合物或其药物上分接受的盐的方法 式中R1是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基，其中苯基可以是任意被取代的；R2是C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基或由下列1-3个取代基取代的苯基C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷硫基，卤，氰基，羟基，氨基甲酰基，羧基，C1-6链烷酰基，三氟甲基和硝基；R3是C1-6烷基，苯基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酰基，氨基，C1-6烷氨基，二C1-6烷氨基，卤素，三氟甲基或氰基；n是0，1或2，本发明包含(a)式(Ⅱ)化合物同式(Ⅲ)化合物反应 式中R1，R2，R3和n如同式(Ⅰ)中所定义，X是可由胺基取代的基团；(b)对于R2为C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基或苯基C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物，式(Ⅲ)化合物同式(Ⅴ)化合物反应 式中R1，R3和n如同式(Ⅰ)中所定义，R2′是C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基或苯基C1-6烷基，X是离去基团；(c)还原式(Ⅵ)化合物 式中R1，R2，R3和n如同式(Ⅰ)所定义，R4是氢或氮保护基；(d)对R1是C2-6烷基，C3-6环烷基C1-6烷基或任意取代的苯基C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物，烷基化式(Ⅶ)化合物 式中R2、R3和n如同式(Ⅰ)所定义，R4是氢或一个保护基；(e)氧化式(Ⅷ)化合物 式中R1、R2、R3和n如同式(Ⅰ)所定义，R4是氢或氮保护基；如需要可进行下列步骤，去除任何保护基团；把基团R1转换成另一种类基团的R1；形成药物上可接受的盐。2.根据权利要求1的方法，其中R2是一个取代的苯基。3.根据权利要求2的方法，其中R2是在苯环2位上单个取代的苯基。4.根据权利要求3的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特约翰艾夫，托马斯亨利布朗，科林安德鲁利奇，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩及法国实验所，
类型：发明
国别省市：GB[英国]