化合物制造技术

结构（Ⅰ）的聚合物其中Ｘ是交联单元，Ｘ＋［１］是共聚单体单元，Ｒ＋［１］是氢或Ｃ－［１－４］烷基，Ｒ＋［１］和Ｒ＋［２］是相同或不相同的，每个均Ｃ－［１－２］烷基或芳烷基，或者Ｒ＋［１］至Ｒ＋［３］一起形成一个环，含该聚合物的组合物以及它们用于降低血清胆固醇含量的治疗。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类新颖的阴离子交换聚合物、其制备方法、含该聚合物的药物组合物及其在降低人体血浆胆固醇中的应用。冠心病(CHD)是当代社会上最严重的健康问题之一。世界性流行病学研究表明，CHD的发病率与许多各自独立的危险因素有关，尤其是如血清胆固醇浓度过高(高胆甾醇血)因素有关。这样的有害因素会导致动脉粥样硬化，严重时最终会出现间歇性跛行、脑血管供血不足、血栓形成、以及心博停止。在现有技术中已经知道离子交换聚合物能用来作为多价螯合剂，使胆酸与肠道中的盐结合形成复合物，然后在粪便中排泄出去。这种螯合作用使胆酸通过肠肝循环回到肝脏的量减少。由肝胆固醇合成取代胆酸以此来减少肝胆固醇，并调节肝的低密度脂蛋白(LDL)受体，进而降低血浆胆固醇水平。这种多价螯合聚合物已经被用来治疗血胆固醇过高症，并且现在已证实，用胆酸螯合剂来降低血清胆固醇的途径，对防止冠心病的发生有着有益的效果。目前用于结合肠道中胆酸而降低人体中血清胆固醇水平的一种特殊螯合剂是降胆敏，它是一种交联的阴离子交换聚苯乙烯聚合物，其聚合物骨架上带有可电离的三甲铵基。但是，用这药剂伴有一些不希望有的付作用，如不合口且必须大剂量服用。有时还会有浮肿、便秘和其它肠道副作用。而且，需服用的聚合物的量(每人每天高达36克)对胆酸的结合能力来说是无效。另外，现有技术中还公开了作为多价螯合剂用的其它一些聚合物。例如US3787474公开了这样一类聚合物的应用，该聚合物是从结构为RCH＝CHR1A(其中R是甲基或乙基，R1是氢或甲基，A的例子是CO2(CH2)2N(R3)2R4X，其中R3是甲基或乙基，R4是氢、甲基或乙基，X是Cl-、Br-、I-或CH3SO-3)的丙烯酸单体衍生物的，并用甲基双丙烯酰胺或乙二醇双甲基丙烯酸酯交联的聚合物;US4393145公开了又一类从丙烯酸单体衍生并经二乙烯基苯(10-12%)交联的聚合物;SE7906129公开了一类用10-12%二乙烯基交联单体交联的聚合物。尽管有这些公开的现有技术，但这些丙烯酸聚合物中没有一种可适用于人体，当前仍需要有效的胆酸的多价螯合剂，在使用中而没有上述的付作用。因此，本专利技术一方面是提供一类结构式(Ⅰ)的交联聚合物 式中a、b和c分别代表该聚合物中各单元的相应摩尔%，(a)大约25至大约99.5摩尔%(b)大约0.5至大约8摩尔%;X是交联单元;X1是共聚单体单元;R是氢或C1-4烷基;R1和R2是相同或不相同，每个均是C1-4烷基，R3是C1-20烷基或C1-20芳烷基;或者R1是C1-4烷基，和R2与R3一起与它们所连接的氮原子形成一个饱和的环，该环可再含或不再含1个或多个杂原子;或者R1至R3一起与它们所连接的氮原子形成一个不饱和的环，该环可再含或不再含1个或多个杂原子;n是1至20;p是表示该聚合物聚合度的一个数;以及y-是生理上可接受的相反离子;规定为(ⅰ)当n为1-5时，R1、R2和R3不都是C1-4烷基;并且(ⅱ)当n为1-5时，R1、R2和R3一起不形成一个不饱和的环。(a)以大约25至大约99.5摩尔%为宜;优选是大约60至大约99.5摩尔%。(b)以大约0.5至大约8摩尔%为宜，优选是大约0.5至大约5摩尔%。X是交联单元，即为聚合物键之间成无规分布的交联。这些交联单元优选的例子包括二乙烯基苯、结构式(ⅰ)的亚烷基二醇双甲基丙烯酸酯 式中m是2-6，Z是1-4，(b)含有大约0.5至大约8摩尔%所述聚合物;以及结构式(ⅱ)的三甲基丙烯酸酯 Z以1-4为宜，优选是1。m以2-6为宜，优选是2。适宜的X1是共聚单体单元。X1最好是苯乙烯、结构式(ⅱ)的烷基烷酸酯、或结构式(ⅲ)的烷基苯乙烯 式中R和C如同所述结构式(Ⅰ)，R4是C1-20烷基。在该共聚单体中，基团R最好是甲基，R4最好是C6-12烷基。适宜的R1至R3一起与它们所连接的氮原子形成一个不饱和环，该环可再会或不再会含1个或多个杂原子。这样环的合适例子是不饱和的5节或6节环，例如咪唑基、吡啶基。更适当的是，R1是C1-4烷基，和R2和R3一起与它们所连接的氮原子形成一个饱和环，该环可再含或不再含1个或多个杂原子。饱和环的合适例子包括吗啉环、哌啶环、和哌嗪环，另外包括双环，也就是在该环中R1基在饱和环的两个氮原子之间形成一个桥，例如结构为 的二氮双环〔2，2，2〕辛烷环。优选的是R1和R2为相同或不相同，且每个均为C1-4烷基;更优选的是R1和R2是相同的且每个均为C1-4烷基，尤其是甲基;R3是C1-20烷基或C1-20芳烷基，以C1-20烷基为好，C1-12烷基最好，尤其是C12烷基。n以1-20为宜;10-20较好;10-12最好。P是表示该聚合物聚合度的一个数。由于是三度交联，所以不能给出精确的P值，但任何情况下P总是大于1000。适宜的Y-是一个生理上可接受的相反离子，例如碳酸氢盐、碳酸酯、甲酸酯、乙酸酯、磺酸酯、丙酸酯、丙二酸酯、丁二酸酯、顺丁烯二酸酯、酒石酸酯、柠檬酸酯、反丁烯二酸酯、抗坏血酸酯、硫酸酯、磷酸酯、卤化物、或葡糖醛酸酯，或者氨基酸阴离子，例如天冬氨酸或谷氨酸。较好的Y-是硫酸酯的、磷酸酯的或卤化物的离子;更优选y-是卤化物离子，特别是氯化物离子。应当注意，在此所定义的C1-4烷基和C1-20烷基即包括直链烷基，也包括支链烷基。属于本专利技术范围内的有一小类聚合物是结构为(ⅠA)的聚合物 式中(a)、(b)和(c)分别代表该聚合物中各单元的摩尔%，(a)是大约25至大约99.5摩尔%，(b)是大约0.5至大约8摩尔%;R是C1-4烷基;R1和R2每个都是C1-4烷基;R3是C1-20烷基或C1-20芳烷基，或者R1和R2是相同或不相同的，并且每个都是C1-4烷基，R3是C1-20烷基或C1-20芳烷基，或者R1是C1-4烷基，和R2和R3一起与它们所连接的氮原子形成一个饱和环，该环可再含或不再含一个或多个杂原子;或者R1至R3一起与它们所连接的氮原子形成一个不饱和环，该环可再含或不再含一个或多个杂原子;n是1至20;和R4是C1-20烷基;m是2至6;Z是1至4;y-是生理上可接受的相反离子;和p是表示该聚合物聚合度的一个数;规定为(ⅰ)当n＝1-5时，R1、R2和R3不都是C1-4烷基;并且(ⅱ)当n＝1-5时，R1、R2和R3一起不形成一个不饱和环。本专利技术的聚合物还以它们的总交换容量来表征，也就是当每一相反离子都与胆酸进行交换时，则就为树脂的理论最大交换容量。在本说明书中，总交换容量定义为每克干树脂重量的相反离子毫克当量数。例如，相反离子y-是氯时的总交换容量的合适范围是大约1.5至大约5.0毫克当量(每克树脂)，在此范围内，较佳的是具有2至3毫克当量Cl-/克树脂的总交换容量的聚合物。应当注意，“胆酸”这一词用在这里表示它包括胆酸、胆酸盐和它们的共轭物。本专利技术的聚合物能用类似于现有技术中已知的方法制备。因此本专利技术的另一方面是提供一种制备结构式(Ⅰ)的聚合物的方法，该方法包括(a)结构式(Ⅱ)的聚合物与结构为R1R2R3N的化合物反应， 式中的a、b、c、p、R、X、X1和n如对结构式(Ⅰ)所述的一样，Z是一个可以被胺取代的基团。化合物R1R2R3N中的R1至R3如同对结构式(Ⅰ)所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构（Ⅰ）的聚合物的制备方法，＊＊＊（Ⅰ）其中：ａ、ｂ和ｃ表示聚合物中各重复单元的相对摩尔％，（ａ）是大约２５至大约９９．５摩尔％（ｂ）是大约０．５至大约８摩尔％；Ｘ是交联单元；Ｘ↑［１］是共聚单体单元；Ｒ是氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是相同或不相同的，每个均是Ｃ↓［１－４］烷基，Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１－２０］烷基或Ｃ↓［１－２０］芳烷基；或者Ｒ↓［１］是Ｃ↓［１－４］烷基，和Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起与它们所连接的氮原子形成一个饱和环，该环可再含或不再含一个或多个导原子；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］一起与它们所连接的氮原子形成一个不饱和的环，该环可再含或不再含一个或多个导原子；ｎ是１至２０；ｐ是表示该聚合物聚合度的一个数；及Ｙ－是一个生理上可接受的相反离子，规定为（ｉ）当ｎ是１至５时，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］不都是Ｃ↓［１－４］烷基，和（ｉｉ）当ｎ是１至５时，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起不形成一个不饱和的环。该方法包括（ａ）结构（Ⅱ）的聚合物＊＊＊（Ⅱ与结构Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］Ｒ↑［３］Ｎ的化合物反应，在结构（Ⅱ）中，ａ、ｂ、ｃ、ｐ、Ｒ、Ｘ、Ｘ↑［１］和ｎ均如对结构（Ⅰ）所述一样，Ｚ是能被胺取代的基因，化合物Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］Ｒ↑［３］Ｎ中的Ｒ↑［１］至Ｒ↑［３］如对结构（Ⅰ）所述的一样，或者（ｂ）结构（Ⅲ）的聚合物＊＊＊（Ⅲ）与结构为Ｒ↑［５］Ｚ的化合物反应，在结构（Ⅲ）中，ａ、ｂ、ｃ、ｐ、Ｒ、Ｘ、Ｘ↑［１］和ｎ均如对结构（Ⅰ）所述的一样，Ｚ′是一个基团ＮＲ↑［１］Ｒ↑［３］或ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］，其中Ｒ↑［１］至Ｒ↑［３］如对结构（Ⅰ）所述的一样，在化合物Ｒ↑［５］Ｚ中的Ｒ↑［５］，当Ｚ↑［１］是ＮＲ↑［１］Ｒ↑［３］时，是Ｃ↓［１－４］烷基，或者当Ｚ↑［１］是ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］时，是Ｃ↓［１－２０］烷基或Ｃ↓［１－２０］芳烷基，Ｚ是能被胺取代的一个基团；或者（ｃ）结构（Ⅳ）的聚合物＊＊＊（Ⅳ）与结构为Ｚ↑［２］（ＣＨ↓［２］）ｎＮ↑［＋］Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］Ｒ↑［３］Ｍ↑［－］（Ⅴ）的化合物反应，在结构（Ⅳ）中，ａ、ｂ、ｃ、Ｐ、和Ｒ均如对结构（Ⅰ）所述的一样，化合物（Ⅴ）中的ｎ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、和Ｒ↑［３］均如对结构（Ⅰ）所述的一样，Ｍ↑［－］是一个相反离子，Ｚ↑［２］是能被羧酸酯阴离子取代的一个离去基团。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾伯特安德泽杰泽千米埃克，迪尔德丽玛丽伯纳德蒂希基，戴维阿尔斯顿，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩及法国实验所，
类型：发明
国别省市：GB[英国]