一种制备西美娣定的稳定药药物悬物浮液的方法技术

本发明专利技术提供适合口服投药用的稳定的药物组合物，其包含微粒状西美娣定（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）的水相悬浮液和一种悬浮剂，以及其它任意地药用赋形剂，其中大体上所有存在的西美娣定是呈多晶形Ｂ形式。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于新颖药物组合物及其制法，尤其是关于包含西美娣定(cimetidine)的悬浮液。西美娣定是一种组织胺H2-拮抗剂，其多年来使用于治疗十二指肠溃疡和良性胃溃疡，复发性和口溃疡，食道回流疾病及其他显示出由西美娣定能有利降低胃酸的病情，例如带有或不带有溃疡的持续性胃酸分泌不足症状。广泛认为，制备稳定和可接受的西美娣定药物组合物，尤其液体溶液和悬浮液组合物方面有相当大的技术困难。首先，多晶形带来的困难，导致产生多晶转化及结晶生长的问题。一般认为，西美娣定至少以五种不同多晶形式存在，并且这些多晶形在结晶习性与结晶性质，热力学稳定性，及水中溶解度及溶解速率方面皆有差异。一般已知晓，多晶形A几乎专门用在组合物中，B.Hegedus及S.Gorog药物学及其生物医学分析杂志，第3卷，第4期，303-313页，1985年。其次是西美娣定味道极苦，而口服组合物的适口性乃主要考虑的问题。显而易见，需要以液体为基剂而且适口的西美娣定组合物。西美娣定几乎完全在小肠内吸收，要液体基质组合物使其比片剂组合物，尤其以便减少不合意苦味的包衣片剂组合物，更迅速而且更有效地吸收。然而，就西美娣定溶液而言，这不合意的苦味尤其成问题。原则上，西美娣定悬浮液可具有较适口的优点，但迄今为止，并未曾见描述或销售任何稳定的西美娣定悬浮液组合物。某些公司曾经尝试出售袋装西美娣定粉末或颗粒以便符合此种产品要求，此药袋在使用之前立即与水混合而制得悬浮液组合物。欧洲专利第0138540号描述含有西美娣定的悬浮液及其较佳实例为经缓冲的高粘度溶液。由于具有高粘度，故这类悬浮液不易从瓶中倒出，结果通常是以药袋形式调配。西美娣定多晶形A的含水悬浮液是热力学上不稳定的并且发现当制得许多这类具有相当低粘度的悬浮液时，需置于浮动的温度下，它们可能进行多晶转换而变成多晶B形。此种在原地生成多晶形B的多晶转换，导致悬浮液结块，不均匀，因而造成剂量不正确以及口中味觉不适。本专利技术的目的是提供一种西美娣定悬浮液，此种悬浮液稳定而且尤其粘度相当低，因而能容易从瓶中倒出和使用汤匙或类似的装置容易地给药，因而可正确并精确地量度各种剂量。本专利技术另一个目的是制成稳定的组合物，此组合物中可加入其他成分，例如抗酸剂或藻酸盐。已发现来自西美娣定多晶形B制备悬浮液可避免长针状结晶的原地生长和多晶形转变的问题。根据本专利技术，提供一种适合口服投药的稳定药物组合物，其包含微粒状西美娣定的pH至少7的水相悬浮液，悬浮剂以及其它任意的药物赋形剂，其中大体上所有所存在的西美娣定皆为多晶B形。较好至少有90%，尤其较好至少95%的西美娣定是以多晶形B形式。并且较好基本上不存在有多晶形A。所谓稳定是指一种悬浮液在一个长时间里保持在药物上接受的情况，例如至少六个月，较好至少一年并且最好超过三年。因此，不可有显著结晶生长，并且任何所生成的沉淀物必须仅经过轻微搅动就可再度悬浮，即沉淀物不可呈“饼”或不易再度悬浮的团块形式。较好是丝毫没生成沉淀物。一般而言，较好悬浮液的pH是在7-9.5，更好7.4-8.4，尤其7.8-8.2的范围内。可以理解，悬浮液可经缓冲或不经缓冲。本专利技术悬浮液的粘度较好低于1500mPa.s但大于200mPa.s，例如在1200mPa.s至500mPa.s的范围内。技术熟练人员将认识到，要给定系统所获得的粘度值取决于温度，剪率及剪切过程有关。以上数字是指在其约25℃置于0.7秒-1剪率之下的经过新鲜振摇且倾倒的悬浮液。粘度范围在200mPa.s至1500mPa.s的悬浮液的优点为容易倾倒。这不同于由西美娣定多晶形A所制得的悬浮液，后者经常需要高粘度来的保持其稳定，即减少多晶形的互相转化，因而该粘度使其无法容易地倾倒。倾倒意味着容易从合适的容器中倒出，例如瓶子。很容易了解到，当组合物为可逆性胶体时，必须在倾倒之前振摇容器，以便破坏胶体结构。当悬浮液包含藻酸盐，藻酸盐的增稠作用是指悬浮液的粘度通常高于上述的200至1500mPa.s，典型在2500至5000mPa.s例如约3500mPa.s。悬浮剂的实例包括蓝山胶(Xanthan gum)，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，鹿角菜，羧甲基纤维素钠，及羧甲基纤维素钠/微晶纤维素混合物，尤其为羧甲基纤维素钠/微晶纤维素混合物。较佳悬浮剂为触变悬浮剂，例如蓝山胶，鹿角菜及羧甲基纤维素钠/微晶纤维素混合物，尤其佳的悬浮剂为Avicel RC 591和Avicel RC581及Avicel CL611。Avicel乃FMC公司的商标名，而RC 591，RC581和CL611为微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。所存在的悬浮剂数量根据所用的具体悬浮剂以及是否存在有其他成分而变化，该成分具有作为悬浮剂的能力或可显著促进组合物粘度。然而，一般而言，悬浮剂数量是为组合物总重量的0.1-1.5%W/W范围。当悬浮剂为蓝山胶时，通常其存在量相当于总重量的0.1-0.5%W/W;当使用Avicel时，其典型数量为0.6-1.5%W/W，尤其约1.2%W/W的范围。当使用鹿角菜时，典型地为组合物的0.5-1%W/W。通常含有藻酸盐的组合物(藻酸盐具有显著的增稠效用)，将含有较低浓度悬浮剂以避免粘度过高而使组合物无法倾倒的问题。悬浮液可含有能改善味觉的成分，例如增甜剂，苦味遮盖剂例如氯化钠以及苦味遮盖香料例如contramarum，口味促进剂例如麦胺酸-钠，及矫味剂。增甜剂的例子包括大量增甜剂主体例如蔗糖，氢化葡萄糖糖浆，糖醇例如山梨糖醇及木糖醇，以及例如西卡米酸钠，沙卡林钠，阿斯巴甜及甘草酸铵上增甜剂。增甜剂主体存在量通常相当于悬浮剂总重的约15-70W/W，此用量部分地取决于是否存在有对该组合物具有增稠效应的其他组成分，例如藻酸盐。例如，当使用山梨糖醇作为唯一的增甜剂主体并且不含增稠剂(例如藻酸盐)时，典型地，所存在的山梨糖的干重为悬浮液总重量的35-55%W/W范围，例如约45%W/W浓度。当使用氢化葡萄糖糖浆(固体含量约74%)作为唯一增甜剂主体时，典型地，其存在量占悬浮液的55-70%W/W，例如约65%W/W浓度(相当于49%固形物)。可以理解，可使用增甜剂主体的组合物，例如山梨糖醇及氢化葡萄糖糖浆，或蔗糖与山梨糖醇的组合物。其他可使用的赋形剂包括收湿剂，例如丙二醇及甘油，以及着色剂，例如二氧化钛。所存在的收湿剂总量典型地在0-10%W/W范围。因此，例如，丙二醇和甘油存在量可分别约等于4%W/W。悬浮液中较好含有保藏剂，以防止微生物污染。保藏剂的实例有烷基巴拉苯(alkylparaben)，尤其丙基巴拉苯及丁基巴拉苯。巴拉苯在其高pH之下倾向于变成不稳定，因而最合宜所用pH低于8.2。悬浮液中较好含有1.0-4.5%W/W西美娣定。在本专利技术一较佳实施例中，提供一种组合物，其含有1.5-3.5%W/W西美娣定，35-45%W/W水，35-55%山梨糖醇，0-10%W/W收湿剂(丙二醇及/或甘油)，0.6-1.5%W/W羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的混合物以及可任意其他的药物赋形剂。本专利技术组合物可任意含有抗酸剂。抗酸剂为一种药物上可接受的碱性物质，其具有足够能力来中和胃酸。抗酸剂的实例有氢氧化铝，氢氧化镁，碳酸镁，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备适合供口服投药的稳定药物组合物的方法，所述组合物包含ＰＨ至少为７的微粒状西美娣定（ｃｅｍｅｔｉｄｉｎｅ）的水相悬浮液，一种悬浮剂，以及任意的额外药物赋形剂，其中大体上所有西美娣定是以多晶形Ｂ形式存在，本方法包含在悬浮剂及可任意的额外药物赋形剂存在下，将微粒状西美娣定悬浮于水相中。

【技术特征摘要】
GB 1986-8-1 86188471.一种制备适合供口服投药的稳定药物组合物的方法，所述组合物包含pH至少为7的微粒状西美娣定(cemetidine)的水相悬浮液，一种悬浮剂，以及任意的额外药物赋形剂，其中大体上所有西美娣定是以多晶形B形式存在，本方法包含在悬浮剂及可任意的额外药物赋形剂存在下，将微粒状西美娣定悬浮于水相中。2.一种制备西美娣定的稳定药物悬浮液的方法，其包含将西美娣定多晶形B研磨而获得微粒状西美娣定，其中有80%重量的西美娣定粒子大小是小于200μ但大于约5μ;使用悬浮剂和任意的额外药物赋形剂将pH至少为7的西美娣定粒子悬浮于水相中。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中95%的西美娣定是呈多晶形B形式。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该...

【专利技术属性】
技术研发人员：布赖恩安东尼卡林，约翰诺曼希利，格雷厄姆斯坦利伦纳德，杰弗里戴维托维，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩及法国实验所，
类型：发明
国别省市：GB[英国]