一种稳定的氟比洛芬酯组合物及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种稳定的氟比洛芬酯组合物及其制备方法，该组合物含有药用活性物质氟比洛芬酯及最少种类的添加剂，通过制备工艺程序及参数的创新，缩短制造周期，提高组合物冻融稳定性及热稳定性，减少药物降解，提高了临床用药的安全性、降低能耗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的氟比洛芬酯组合物及其制备方法。
技术介绍
氟比洛芬酯(FlurbiprofenAxet)，为氟比洛芬的前体药物，体内经羧基酯酶作用迅速水解生成氟比洛芬，通过氟比洛芬抑制前列腺素的合成而发挥镇痛、抗炎及解热作用。由于氟比洛芬酯不溶于水，因此临床应用的氟比洛芬酯注射液为乳剂型注射液，乳剂型注射液最常用乳化剂为磷脂，磷脂非常容易氧化，需要-20℃以下充氮气保存，在乳剂制备过程中磷脂非常容易氧化成醛酮类物质造成人体肝功能损害，乳剂类药品质量标准中均要求控制醛酮类降解物质，因此目前乳剂制备工艺阻止磷脂氧化也是广大科研工作者必须要克服的技术障碍。同时乳剂属于非均相液体制剂容易产生相分离现象影响药物稳定性，在不稳定的乳剂体系中氟比洛芬酯水解生成氟比洛芬和1-羟乙基乙酸酯，后者进一步降解成乙酸和甲醛，从而影响制剂的安全性。如何防止磷脂降解和保障乳剂体系稳定性是亟待解决的问题。目前已有的最精简的工艺为两步成乳法：氟比洛芬酯、卵磷脂加入50-70℃大豆油高速剪切形成油相，甘油、磷酸氢二钠、枸橼酸溶于水中形成水相。第一步，高速剪切下油相加入水相制成初乳；第二步，初乳高压均质制成均质液。均质液121℃、15min灭菌形成氟比洛芬酯乳剂。在提高氟比洛芬酯注射液稳定性方面，大部分研究者采用了增加助乳化剂、稳定剂的方法，这些添加剂多属于表面活性剂容易引起溶血等临床安全隐患，例如CN104706575A增加高表面活性剂、抗氧剂；CN104784115A增加油酸、F68，CN104188905A增加油酸、VE，CN105919949A增加油酸等，油酸有溶血和引起酸中毒的风险。也有研究者采用了优化工艺的思路，例如CN102988291A将磷脂改为溶于水相，虽然提高了磷脂分散效果，但对于容易氧化的磷脂来说在水中的分散将大大加剧磷脂氧化程度，同时在初乳制备剪切乳化过程中由于油水两相体积悬殊，在高速剪切过程中加入的油相很容易在水相发生扩散，难以聚集到机械剪切部位，剪切机械对乳剂水包油的成乳过程做功效率低下，表现为初乳出油明显，灭菌后乳剂冻融不稳定，高寒地区药物储运存在极大的质量风险。
技术实现思路
为了克服氟比洛芬酯脂肪乳注射液的上述缺点，本专利技术在处方不变的情况下，通过创新乳化制造工艺，保持磷脂分散在油相中，磷脂周围形成油膜阻隔磷脂与氧气接触；改变普遍采用的油相加入水相先行制成初乳、进一步高压均质制成均质液的两步乳化工艺，将油相和水相在一定流量下同步经过高压均质机在线一步实现乳化；通过省略初乳制备工序可节约能耗，极大缩短磷脂加工周期，减少磷脂氧化，提升乳化效果，创新性的通过控制水相、油相流量直接通过均质机实现一步成乳，从而使最终乳剂产品冻融稳定、药物降解少、磷脂氧化小，提高了氟比洛芬酯乳剂的稳定性、安全性，降低能耗。本专利技术所述的一种稳定的氟比洛芬酯组合物最终形成药剂学上的脂肪乳剂，临床上用于术后及癌症镇痛用药。本专利技术技术方案如下：一种稳定的氟比洛芬酯组合物的制备方法，该组合物的组分包括活性药物氟比洛芬酯、乳化剂、注射用油、渗透压调节剂、pH调节剂及注射用水等，制备方法包括以下步骤：1)氮气保护下，将氟比洛芬酯、乳化剂高速剪切溶于注射用油中，制成油相；2)将渗透压调节剂、pH调节剂溶于注射用水中，制成水相；3)氮气保护下，将油相、水相按照流量比1:1-1:2同步注入高压均质机均质乳化，制成均质液，控制均质过程均质液温度不超过30℃；均质完毕，向均质液中加入剩余水相，混匀；4)将步骤3)所得均质液灌封(例如灌封于安瓿中)，灭菌(例如121℃、15min湿热灭菌)，制成氟比洛芬酯注射液。上述制备方法中，优选地，组合物中氟比洛芬酯质量分数为0.1％-5％，进一步优选为1％。优选地，组合物中注射用油质量分数为5％-20％，进一步优选为10％。优选地，所述注射用油选自大豆油、中链油、鱼油、鸦胆子油、橄榄油、红花油、蓖麻油、玉米油中的一种，进一步优选为大豆油。优选地，组合物中乳化剂质量分数为1％-3％，进一步优选为1.2％。优选地，所述乳化剂选自卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰丝氨酸中的一种，进一步优选为卵磷脂。优选地，组合物中渗透压调节剂质量分数为1％-3％，进一步优选为2.2％。优选地，所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、PEG400中的一种，进一步优选为甘油。优选地，所述pH调节剂为磷酸氢二钠-枸橼酸，枸橼酸钠-醋酸，醋酸钠-盐酸中的任意一组组成缓冲盐。进一步优选地，所述pH调节剂为磷酸氢二钠-枸橼酸按照摩尔比5:1组成的缓冲盐。进一步优选地，组合物中所述pH调节剂质量分数为0.04％-0.24％，更进一步优选为0.08％。优选地，步骤1)高速剪切转速为8000-16000rpm。优选地，步骤3)均质低压为80bar，高压为600-900bar。优选地，步骤3)均质2-4遍。作为一种优选的方案，所述组合物中氟比洛芬酯质量分数为1％；所述注射用油为大豆油，质量分数为10％；所述乳化剂为卵磷脂，质量分数为1.2％；所述渗透压调节剂为甘油，质量分数为2.2％；所述pH调节剂为磷酸氢二钠、枸橼酸按照摩尔比5:1组成的缓冲盐，质量分数为0.08％。作为一种具体的方案，所述组合物中含有氟比洛芬酯6g、卵磷脂7.2g、大豆油60mL、甘油13.2g、磷酸氢二钠0.43g、枸橼酸0.05g、注射用水520mL。作为另一种具体的方案，所述组合物中含有氟比洛芬酯0.6g、卵磷脂6g、大豆油30mL、甘油6g、磷酸氢二钠0.215g、枸橼酸0.025g、注射用水550mL。作为另一种具体的方案，所述组合物中含有氟比洛芬酯30g、卵磷脂18g、大豆油120mL、甘油18g、磷酸氢二钠1.29g、枸橼酸0.15g、注射用水430mL。具体地，上述制备方法包括以下步骤：1)氮气保护下，将氟比洛芬酯、乳化剂在8000-16000r/min高速剪切下溶于注射用油中，制成油相；2)将渗透压调节剂、pH调节剂溶于注射用水中，制成水相；3)氮气保护下，将油相、水相按照流量比1:1-1:2同步注入高压均质机均质在线乳化2-4遍，制成均质液，控制均质过程均质液温度不超过30℃；均质完毕，向均质液中加入剩余水相，混匀；4)将步骤3)所得均质液灌封于安瓿中，121℃、15min湿热灭菌，制成氟比洛芬酯注射液。本专利技术还包括上述方法制备得到的氟比洛芬酯组合物(即注射液)。本专利技术方法所得到氟比洛芬酯组合物，在处方不变的前提下，优化成乳步骤，最大限度阻止磷脂氧化，极大改善乳剂粒子成乳效果，提高了乳剂热稳定性、冻融稳定性，改善临床用药安全性，降低制造成本。具体实施方式以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。以下所用剪切机FLUKO，德国；均质机GEANiroSoaviS.P.A，意大利。醛类物质检测方法：20℃以下操作。精密量取本品10mL置分液漏斗中，加乙醇5mL，混匀，加氯化钠少许及乙醚20mL，剧烈振摇。静置分层，将上层液转移至烧瓶中，水层用乙醚萃取两次每次10mL，合并乙醚液。用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的氟比洛芬酯组合物的制备方法，该组合物的组分包括活性药物氟比洛芬酯、乳化剂、注射用油、渗透压调节剂、pH调节剂及注射用水，其特征在于，制备方法包括以下步骤：1)氮气保护下，将氟比洛芬酯、乳化剂高速剪切溶于注射用油中，制成油相；2)将渗透压调节剂、pH调节剂溶于注射用水中，制成水相；3)氮气保护下，将油相、水相按照流量比1:1‑1:2同步注入高压均质机均质乳化，制成均质液，控制均质过程均质液温度不超过30℃；均质完毕，向均质液中加入剩余水相，混匀；4)将步骤3)所得均质液灌封，灭菌，制成氟比洛芬酯注射液。

【技术特征摘要】
1.一种稳定的氟比洛芬酯组合物的制备方法，该组合物的组分包括活性药物氟比洛芬酯、乳化剂、注射用油、渗透压调节剂、pH调节剂及注射用水，其特征在于，制备方法包括以下步骤：1)氮气保护下，将氟比洛芬酯、乳化剂高速剪切溶于注射用油中，制成油相；2)将渗透压调节剂、pH调节剂溶于注射用水中，制成水相；3)氮气保护下，将油相、水相按照流量比1:1-1:2同步注入高压均质机均质乳化，制成均质液，控制均质过程均质液温度不超过30℃；均质完毕，向均质液中加入剩余水相，混匀；4)将步骤3)所得均质液灌封，灭菌，制成氟比洛芬酯注射液。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)高速剪切转速为8000-16000rpm；和/或，步骤3)均质低压为80bar，高压为600-900bar；和/或，步骤3)均质2-4遍。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述注射用油选自大豆油、中链油、鱼油、鸦胆子油、橄榄油、红花油、蓖麻油、玉米油中的一种；和/或，所述乳化剂选自卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰丝氨酸中的一种；和/或，所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、PEG400中的一种；和/或，所述pH调节剂为磷酸氢二钠-枸橼酸，枸橼酸钠-醋酸，醋酸钠-盐酸中的任意一组组成缓冲盐。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸氢二钠-枸橼酸按照摩尔比5:1组成的缓冲盐。5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述组合物中氟比洛芬酯质量分数为0.1％-5％，注射用油质量分数为5％-20％，乳化剂质量分数为1％-3％，渗透压调节剂质量分数为1％-3％，pH调节剂质量分数为0.04％-0.24％。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述组...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新红，李宏，毛黎静，张明明，刘丁萍，吴杰，
申请(专利权)人：李宏，江苏九旭药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32