用于局部递送的适体制造技术

本申请描述了用于局部递送的适体和局部使用适体的方法。还描述了结合至白介素(IL)‑23的适体(IL‑23适体)和使用该适体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年3月17日提交的美国申请序列号61/953,953的优先权。该在先申请的内容考虑作为本申请内容的一部分(且引入作为参考)。
技术介绍
适体(aptamer)为合成衍生的核酸分子，其除了经典的Watson-Crick碱基配对外还通过相互作用对分子具有特异的结合亲和力。适体具有许多用作治疗剂和诊断剂的期望特征，包括高特异性和亲和力、生物功效和优异的药代动力学性质。
技术实现思路
皮肤为人体的主要器官，其作为与外部环境的界面，起到半渗透屏障的作用以防止人体被外部物质进入，同时允许失去过量的内源性物质如水。皮肤为最易于接触的人体器官，使其本身能进行药物的局部和经皮递送。一些局部和药物递送系统的优点为避免首过代谢、方便施加、易于目测评价、将药物成分直接递送至作用位点、避免由全身递送所见的变动(例如胃排空、酶的存在、pH变化等)、如果产生安全性信号时易于终止给药的能力、使用高度有效的化合物、和适于自行用药(Brown等人DrugDeliv.(2006)13(3):175-187)。然而，皮肤对局部递送存在强大的屏障，尤其是分子量大于500道尔顿的化合物。非常少的(如果有的话)分子量大于1,000道尔顿的化合物显示出在没有使屏障物理破坏的情况下具有局部递送的临床功效。克服这种尺寸排阻现象能在皮肤和局部药物递送方面提供重要的突破，因为其可开发新的研究领域和使用传统小分子不能接触的潜在靶点。在一些方面，本专利技术提供治疗受试者(例如，哺乳动物受试者，例如，人)皮肤病的方法，该方法包括局部给药(例如，涂覆)一定剂量(例如，有效剂量，例如，治疗有效剂量)的适体(例如，包含适体的药学上可接受的组合物)至患有皮肤病的受试者的皮肤(其中所述皮肤包括表皮和真皮)，其中施加的剂量的至少0.01％(例如，至少0.05％、至少0.1％、至少0.5％、至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、或至少50％)进入(例如，渗透)至皮肤的表皮(例如，在给药的15分钟内、30分钟内，或在给药1、2、3、4、6、12、15、24、48或72小时内)。在一些实施方案中，该适体存在于药学上可接受的组合物中(例如，载体)(例如，本文所述的载体，例如，表4或9所示的载体)。在一些实施方案中，药学上可接受的组合物中适体的浓度为0.001％至20％(例如，0.001％至15％、0.001％至10％、0.001％至5％、0.001％至2％、0.01％至20％、0.01％至10％、0.01％至5％、0.01％至2％、0.1％至20％、0.1％至15％、0.1％至10％、0.1％至5％、或0.1％至2％)。在一些实施方案中，所述药学上可接受的组合物作为喷雾(spray)(例如，气溶胶(aerosol))、液体(liquid)、软膏(ointment)、乳膏(cream)、洗剂(lotion)、溶液(solution)(例如，水溶液)、悬浮液(suspension)、乳剂(emulsion)、糊剂(paste)、凝胶(gel)、粉末(powder)、泡沫(foam)、缓释纳米颗粒(slowreleasenanoparticle)、缓释微米颗粒(slowreleasemicroparticle)、生物粘附剂(bioadhesive)、贴片(patch)、绷带(bandage)、半固体剂型(semi-soliddosageform)或创伤敷料(wounddressing)给药。在一些实施方案中，所述药学上可接受的组合物作为水溶液给药。在一些实施方案中，所述药学上可接受的组合物作为半固体剂型给药。在一些实施方案中，所述药学上可接受的组合物作为乳膏给药。在一些实施方案中，所述药学上可接受的组合物不包含渗透促进剂(例如，丙二醇)。在一些实施方案中，药学上可接受的组合物至皮肤施加的剂量为0.01至20mg/cm2(例如，0.01至15mg/cm2、0.01至10mg/cm2、0.01至5mg/cm2、0.01至2mg/cm2、0.05至20mg/cm2、0.05至15mg/cm2、0.05至10mg/cm2、或0.05至5mg/cm2、0.05至2mg/cm2、0.1至20mg/cm2、0.1至15mg/cm2、0.1至10mg/cm2、0.1至5mg/cm2、或0.1至2mg/cm2)。在一些实施方案中，局部给药适体的施加剂量进入表皮的百分比在体外测试中使用离体的人皮肤测定(例如，在Franz池设置中或流通扩散池中)(例如，在32℃)(例如，如本文所述)。在一些实施方案中，该适体进入(例如，渗透)至皮肤的真皮中；且其中施加的剂量的至少0.01％(例如，至少0.05％、至少0.1％、至少0.5％、至少1％、至少5％、或至少10％)进入(例如，渗透)至真皮中(例如，在给药的15分钟内、30分钟内，或在给药1、2、3、4、6、12、15、24、48或72小时内)。在一些实施方案中，局部给药适体的施加剂量进入真皮的百分比在体外测试中使用离体的人皮肤测定(例如，在Franz池设置中或流通扩散池中)(例如，在32℃)(例如，如本文所述)。在一些实施方案中，少于5％(例如，少于1％、少于0.5％、少于0.1％、少于0.05％、少于0.01％、少于0.001％、或低于检测极限)的局部施加的适体达到体循环(例如，在给药2、3、4、6、12、15、24、48或72小时后)。在一些实施方案中，适体的长度小于100(例如，少于95、90、85、80、75、或70)个核苷酸。在一些实施方案中，适体的长度大于30(例如，大于35、40、45、50、55、60、或65)个核苷酸。在一些实施方案中，所述适体长度为30至90个核苷酸(例如，35至85个核苷酸)。在一些实施方案中，所述适体的至少一个核苷酸包括化学修饰。在一些实施方案中，所述适体的所有核苷酸包括化学修饰。在一些实施方案中，所述化学修饰包括糖的2’位上的修饰。在一些实施方案中，所述化学修饰包括加入2′-O-甲氧基乙基。在一些实施方案中，所述化学修饰包括加入2’氟。在一些实施方案中，所述适体在其3’端包括单个的倒置脱氧胸苷残基(idT)。在一些实施方案中，所述药学上可接受的组合物每天给药一次。在一些实施方案中，所述药学上可接受的组合物每天给药两次。在一些实施方案中，所述药学上可接受的组合物每周给药一次。在一些实施方案中，所述皮肤病包括哮喘加重、类风湿性关节炎加重、银屑病性关节炎加重、Sjogren综合征加重、葡萄膜炎加重、移植物抗宿主病(GVHD)加重、慢性阻塞性肺疾病(COPD)加重、关节痛加重或胰岛细胞移植炎症加重。在一些实施方案中，所述皮肤病包括银屑病、皮炎(例如，特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎或脂溢性皮炎)、化脓性汗腺炎、口腔扁平苔癣、慢性发疱(大疱)疾病、痤疮、免疫介导的疾病的脂溢性皮肤表现、秃头症、斑秃(alopeciagreata)、硬肿症、瘢痕形成(例如瘢痕疙瘩或肥厚性瘢痕)、荨麻疹、酒渣鼻、黑素瘤、或源自肾移植的炎症。在一些实施方案中，所述皮肤病包括持续炎症、细胞活跃和分化的皮肤病(例如银屑病、银屑病性关节炎、剥脱性皮炎、玫本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗受试者皮肤病的方法，该方法包括:向患有皮肤病的受试者皮肤局部给药有效剂量的包含适体的药学上可接受的组合物，其中所述皮肤包括表皮和真皮，其中所施加剂量的至少0.01％进入皮肤的表皮。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.17 US 61/953,9531.治疗受试者皮肤病的方法，该方法包括:向患有皮肤病的受试者皮肤局部给药有效剂量的包含适体的药学上可接受的组合物，其中所述皮肤包括表皮和真皮，其中所施加剂量的至少0.01％进入皮肤的表皮。2.权利要求1所述的方法，其中药学上可接受的组合物中适体的浓度为0.001％至20％。3.权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的组合物作为以下形式给药：喷雾、液体、软膏、乳膏、洗剂、溶液、悬浮液、乳剂、糊剂、凝胶、粉末、泡沫、缓释纳米颗粒、缓释微米颗粒、生物粘附剂、贴片、绷带、半固体剂型、或创伤敷料。4.权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的组合物作为水溶液给药。5.权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的组合物作为半固体剂型给药。6.权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的组合物作为乳膏给药。7.权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的组合物不包含渗透促进剂。8.权利要求1所述的方法，其中向皮肤施加的药学上可接受的组合物的剂量为0.01至20mg/cm2。9.权利要求1所述的方法，其中局部给药的适体的施加剂量进入表皮的百分比在体外测试中使用离体的人皮肤测定。10.权利要求1所述的方法，其中所述适体进入皮肤的真皮中；且其中所施加剂量的至少0.01％进入真皮。11.权利要求10所述的方法，其中局部给药的适体的施加剂量进入真皮的百分比在体外测试中使用离体的人皮肤测定。12.权利要求1所述的方法，其中少于5％的局部施加的适体到达体循环。13.权利要求1所述的方法，其中适体的长度小于100个核苷酸。14.权利要求1所述的方法，其中适体的长度大于30个核苷酸。15.权利要求1所述的方法，其中所述适体长度为30至90个核苷酸。16.权利要求1所述的方法，其中所述适体的至少一个核苷酸包括化学修饰。17.权利要求16所述的方法，其中所述适体的所有核苷酸包括化学修饰。18...

【专利技术属性】
技术研发人员：KM德莫克，CP多纳休，RL黑尔，J莱恩，J纳尔逊，PS彭德格拉斯特，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB