一种质量更加稳定的地奈德洗剂制造技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，涉及一种地奈德制剂，具体来说，涉及一种质量更加稳定的地奈德洗剂。所述质量更加稳定的地奈德洗剂为含有稳定基质的洗剂，所述稳定基质为天然高分子及其衍生物、纤维素醚类化合物和合成高分子化合物中的一种或多种。本发明专利技术的地奈德洗剂，具有良好的物理稳定性和化学稳定性，物理稳定性表现在活性成分混悬存在于洗剂中无明显沉降趋势，产品具有良好的含量均匀度，使用时无需振摇，极大方便了患者尤其是老年患者的使用方式。化学性质稳定表现在洗剂中有关物质符合化学药物有关物质指导原则的控制限度，且处方中各组分对有关物质检测系统不存在任何干扰，优于目前市售产品。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种地奈德制剂，具体来说，涉及一种质量更加稳定的地奈德洗剂。
技术介绍
地奈德属糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出等作用；可以减轻、防止组织对炎症的反应，能消除局部非感染性炎症引起的发热、发红及肿胀，从而减轻炎症的表现；具有免疫抑制作用：防止或抑制细胞免疫反应、抑制初次免疫应答。地奈德的外用制剂可用于多种激素敏感性皮肤病的治疗如接触性皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、银屑病、扁平苔藓、单纯性苔藓、汗疱症及瘙痒症等。目前市售的地奈德洗剂为高德美(Galderma)公司开发的其FDA说明书中显示，处方中除活性成分地奈德外，其他非活性成分包括纯化水、甘油、丙二醇、乙二胺四乙酸二钠二水合物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氢氧化钠、枸橼酸、十二烷基硫酸钠、司盘60、轻质液体石蜡、单硬脂酸甘油酯、十六醇和十八醇。该品种目前仅在美国上市，国内尚未上市销售。本申请专利技术人通过对市售地奈德洗剂的质量研究试验发现，其存在以下问题：(1)地奈德洗剂为混悬型洗剂，但对多支洗剂及单支洗剂中不同部位取样的含量测定结果表明，存在明显含量差异，表明其活性成分存在明显沉降现象。经分析其原因为产品粘稠度偏低，无法承载悬浮于其中的活性成分颗粒，放置一段时间后会发生明显沉降造成产品中形成含量高低梯度，因此使用前必须进行振摇，但对不同患者尤其是老年患者来说，振摇时间和粒度存在明显差异，难以保证产品使用时的含量均匀性，且对产品的灌装和患者使用时药效均存在影响；(2)另一方面，原产品上市时间较早，未有对产品的有关物质进行控制，经试验检测，按照目前最新的药品质量标准的控制要求，其有关物质明显偏高，已不能满足现有质量标准要求的控制限度；(3)原产品处方中采用对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，但在有关物质的检测系统中其出峰位置与活性成分存在重叠，严重影响有关物质的准确检测。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供一种提高地奈德洗剂质量稳定性的稳定基质，所述的稳定基质可以改善现有地奈德洗剂中活性成分沉降明显，含量不均匀的缺陷。本专利技术的另一目的在于提供一种质量更加稳定的地奈德洗剂，该洗剂具有良好的物理稳定性，经高温、低温及冻融循环考察后，无明显沉降现象，含量均匀稳定。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：提高地奈德洗剂质量稳定性的稳定基质，所述稳定基质为天然高分子及其衍生物、纤维素醚类化合物和合成高分子化合物中的一种或多种；所述天然高分子选自淀粉、明胶、海藻酸钠、干酪素、瓜尔胶、甲壳胺、阿拉伯树胶、黄原胶、大豆蛋白胶、天然橡胶、羊毛脂、琼脂；所述纤维素醚选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素；所述合成高分子选自聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、改性石蜡树脂、卡波树脂、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯共聚乳液、顺丁橡胶、丁苯橡胶、聚氨酯、改性聚脲、低分子聚乙烯蜡。本申请的专利技术人发现，现有的地奈德洗剂之所以出现活性成分沉降，含量均匀度较差的问题，关键在于产品粘稠度偏低，无法承载悬浮于其中的活性成分颗粒，放置一段时间后会发生明显沉降造成产品中形成含量高低梯度，因此使用前必须进行振摇，但对不同患者尤其是老年患者来说，振摇时间和粒度存在明显差异，难以保证产品使用时的含量均匀性。本专利技术所述的地奈德洗剂的稳定基质是指具有一定粘度并可用于承载活性成分的可药用辅料。采用本专利技术的稳定基质制得的产品具有良好的物理稳定性，经高温60℃、低温及冻融循环考察后，无明显沉降现象，含量均匀稳定。优选的，所述稳定基质为黄原胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或多种。进一步，本专利技术还提供了含有本专利技术所述的稳定基质的地奈德洗剂。进一步，本专利技术还提供了所述的稳定基质在制备地奈德洗剂中的应用。本专利技术的另一目的还在于提供了一种质量更加稳定的地奈德洗剂，所述地奈德洗剂由活性成分地奈德和非活性成分两个部分组成，所述非活性成分除了含有本专利技术所述的稳定基质外，还包括乳化剂、固体油相、液体油相、金属离子螯合剂、防腐剂、保湿剂、pH调节剂和水。现有地奈德洗剂产品上市时间较早，并未控制产品的有关物质限度，而经专利技术人试验检测表明，其实际有关物质已远超过目前化学药物有关物质控制指导原则的标准要求。优选的，所述的地奈德洗剂，所述稳定基质与地奈德洗剂的重量百分比为0.01％-5.0％。更优选的，所述的地奈德洗剂，所述稳定基质为黄原胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所述稳定基质与地奈德洗剂的重量百分比为0.05％-3.0％。本专利技术的地奈德洗剂中的其他非活性成分乳化剂、固体油相、液体油相、金属离子螯合剂、防腐剂、保湿剂、pH调节剂等可以采用药学领域任何可接受的材料，其用量均为常规用量。本申请的专利技术人还发现，现有地奈德洗剂处方中采用的防腐剂对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯对有关物质的检测系统存在明显的干扰，其出峰位置与活性成分存在重叠，严重影响了有关物质的检测准确性。因此，本专利技术优选的，所述防腐剂为山梨酸、山梨酸盐、苯甲酸、苯甲酸盐、2-苯氧基乙醇、苯乙醇、苯甲醇和三叔丁醇中的一种或多种。山梨酸盐包括山梨酸钾、山梨酸钙等，苯甲酸盐包括苯甲酸钠、苯甲酸钾等。山梨酸、山梨酸盐、苯甲酸、苯甲酸盐、2-苯氧基乙醇、苯乙醇、苯甲醇和三叔丁醇对有关物质检测无明显干扰，大幅提高检测的准确性。消除了防腐剂对有关物质检测的干扰问题，使含量和有关物质的测定更具准确性，制得产品质量稳定，完全符合目前最新的药物质量控制标准。进一步，所述防腐剂在处方中的重量百分比为0.1％-2.0％，优选为0.3％-1.0％。进一步，所述的防腐剂优选为苯乙醇、苯甲醇、山梨酸和2-苯氧基乙醇中的一种或多种。本专利技术优选的，所述的乳化剂可以为十二烷基硫酸钠、司盘60、司盘80、吐温80、T63、G64及M68等中的一种或多种联合使用，其用量在处方中的百分比可以为0.1％-20.0％，优选0.5％-10％。本专利技术优选的，所述的固体油相为十六醇、十八醇、十六十八醇、固体石蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯等中的一种或多种联合使用，其用量在处方中的百分比可以为0.5％-20.0％，优选1.0％-5.0％。本专利技术优选的，所述的液体油相为轻质液体石蜡、中链甘油三酯、凡士林、硅酮、二甲基硅油等中的一种或多种联合使用，其用量在处方中的百分比可以为0.5％-20.0％，优选1.0％-7.0％。本专利技术优选的，所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、氨基三乙酸、二亚乙基三胺无乙酸及其盐、酒石酸、柠檬酸、羟乙基乙二胺三乙酸和二羟乙基甘氨酸中的一种或多种，金属离子螯合剂用量在处方中的百分比可以为0.01％-2.0％，优选0.05％-0.5％，更优选0.05％-0.1％。本专利技术优选的，所述保湿剂为甘油和/或丙二醇，保湿剂用量在处方中的百分比可以为1％-20％，优选3.0％-15.0％。本专利技术优选的，所述pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸或磷酸氢钠等中的一种或几种联合使用，pH调节剂的用量在处方中的百分比可以为0本文档来自技高网...

【技术保护点】
提高地奈德洗剂质量稳定性的稳定基质，其特征在于：所述稳定基质为天然高分子及其衍生物、纤维素醚类化合物和合成高分子化合物中的一种或多种；所述天然高分子选自淀粉、明胶、海藻酸钠、干酪素、瓜尔胶、甲壳胺、阿拉伯树胶、黄原胶、大豆蛋白胶、天然橡胶、羊毛脂、琼脂；所述纤维素醚选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素；所述合成高分子选自聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、改性石蜡树脂、卡波树脂、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯共聚乳液、顺丁橡胶、丁苯橡胶、聚氨酯、改性聚脲、低分子聚乙烯蜡。

【技术特征摘要】
1.提高地奈德洗剂质量稳定性的稳定基质，其特征在于：所述稳定基质为天然高分子及其衍生物、纤维素醚类化合物和合成高分子化合物中的一种或多种；所述天然高分子选自淀粉、明胶、海藻酸钠、干酪素、瓜尔胶、甲壳胺、阿拉伯树胶、黄原胶、大豆蛋白胶、天然橡胶、羊毛脂、琼脂；所述纤维素醚选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素；所述合成高分子选自聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、改性石蜡树脂、卡波树脂、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯共聚乳液、顺丁橡胶、丁苯橡胶、聚氨酯、改性聚脲、低分子聚乙烯蜡。2.根据权利要求1所述的稳定基质，其特征在于：所述稳定基质为黄原胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或多种。3.含有权利要求1或2所述的稳定基质的地奈德洗剂。4.权利要求1或2所述的稳定基质在制备地奈德洗剂中的应用。5.一种质量更加稳定的地奈德洗剂，所述地奈德洗剂是...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈李平，管璐晗，蒋海龙，传娜，赵静，
申请(专利权)人：重庆华邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50