一种稳定的培哚普利吲达帕胺片及制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种稳定的培哚普利吲达帕胺片及制备工艺。所述药用组合物由下列组份组成：培哚普利叔丁胺、吲达帕胺、乳糖、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁。所述该药物组合物的制备工艺为粉末直接压片工艺，通过本工艺制备的培哚普利吲达帕胺片，其性状、溶出度、水分、含量、晶型及在不同pH的介质中溶出行为与上市产品无明显差异，且通过溶出曲线表明本品批间差异和批内差异明显优于上市产品，另外其在生产和贮藏中稳定性比上市产品更稳定，保证了药物在服用中的临床有效性和安全性；本发明专利技术提供的培哚普利片制备工艺简单，降低药品生产的成本。

A stable Perindopril and Indapamide Tablets and preparation process

The invention discloses a stable Perindopril and Indapamide Tablets and preparation process. The medicinal composition consists of the following components: perindopril TERT butylamine, indapamide, lactose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, silicon dioxide, magnesium stearate. The preparation process of the medicine composition for powder direct compression process, prepared by the process of Perindopril and Indapamide Tablets, its properties, dissolution, moisture, content, crystal type and in different pH medium had no significant difference in dissolution behavior and listed products, and through the dissolution curves show that the difference between the number of goods and the difference in group was significantly better than the market, in addition to its stability in the production and storage of products more stable than listed, to ensure that the drug efficacy and safety in the use of Perindopril Tablets; the invention provides a simple preparation process, reduce the cost of drug production.

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的培哚普利吲达帕胺片及制备工艺
本专利技术属于医药
，具体涉及一种稳定的培哚普利吲达帕胺片及其制备工艺。
技术介绍
高血压是指以体循环动脉压升高、周围小动脉阻力增高同时伴有不同程度的心排血量和血容量增加为主要表现的临床综合症。高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，其脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症。目前，我国人群高血压病患病率呈增长态势，据统计，我国高血压患者人数已达到2.5亿，成人高血压患病率为25％-30％，每年心脑血管病死亡350万人，其中一半以上死亡与高血压有关。我国高血压病不仅患病人数多，而且知晓率、治疗率和控制率显著低于发达国家，呈现“三低”(分别为30.2％，24.7％，6.1％)特点，特别是经济文化发展水平较低的农村或边远地区情况尤为严重，治疗患者的血压达标率仅为25％。原发性高血压是病因不明的高血压病，占总高血压患者的95％以上；目前认为，原发性高血压是一个终身性疾病，医学界目前没有发现确切的能够彻底治愈原发性高血压的治疗方法，国内外的实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病，降低高血压患者的血压水平，可明显减少脑卒中及心脏病事件，显著改善患者的生存质量，有效降低疾病负担。高血压的治疗主要分为非药物治疗和药物治疗，目前治疗高血压的药物产品主要由以下六大类构成：钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂及利尿药，以及由上述药物组成的固定配比复方制剂。目前全球上市的高血压药已经有上百种，而且新的药物仍在不断研发中。当前抗高血压药的研发主要从以下几点出发：(1)提高治疗效率，包括从降压、稳压、降低副作用等方面的考虑使血压尽快达标，增加血压达标率；(2)提高患者的依从性，特别是如何解决联合用药的适应性；(3)提高降压药的患者可及性，经济问题是患者和社会对抗高血压治疗认识提高的关键因素之一。固定配比复方降压药是临床上常用的一组高血压联合治疗药物，通常由不同作用机制的两种小剂量降压药组成，也称为单片固定复方制剂，而对复方降压制剂的研发与临床效果仍是国内外研发热点。中国高血压防治指南(2010修订版第三版)中指出“与分别处方的降压联合治疗相比，固定剂量复方制剂其优点是使用方便，可改善治疗的依从性，是联合治疗的新趋势。对2或3级高血压或某些高危患者可作为初始治疗的药物选择之一。高血压复方药物中，血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂组成的复方是最经典的复方之一，血管紧张素转换酶抑制剂可能带来血钾升高的不良反应，而噻嗪类利尿剂可以明显地减少这种不良反应的发生，同时两类药物具有协同降压的效果，这种复方的组合在临床上受到广泛的欢迎。培哚普利活性代谢物培哚普利拉都能够与血管紧张素转化酶(ACE)竞争性结合，降低ACE活性，阻断ACE将血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，降低血管阻力，从而降低血压。培哚普利拉对血管紧张素转化酶(ACE)具有强有力的特异竞争性抑制作用。体外及临床研究结果表明：对血浆ACE抑制的强度，培哚普利拉与雷米普利拉(Ramiprilat)相似，而依次大于色拉普利拉(Cilazaprilat)，依那普利拉(Enalaprilat),赖诺普利拉(Lisinopril)和卡托普利拉(Captopril)。研究还发现，培哚普利抗高血压作用持续时间较对血浆ACE活性抑制持续时间长，与依那普利比较，同等程度抑制血浆ACE活性的培哚普利，对心衰病人扩张血管影响血压的程度并不相同，提示组织ACE参与了对RAAS的调节，并且不同的ACEI对组织ACE的抑制程度也有差异。与雷米普利和依那普利相比，培哚普利对脑组织ACE抑制作用最强。吲达帕胺为利尿药，可排钠，减少血容量，降低外周血管阻力，降压疗效肯定，在防治心血管事件中能发挥一定作用。吲达帕胺无噻嗪环，化学结构不属于噻嗪类，但与后者相似，都含有磺酰胺基，利尿作用和噻嗪类相似，作用于肾远曲小管的近端部分，抑制氯化钠和水的重吸收而发挥利尿作用。同时具有扩张血管作用，降压温和，疗效确切，对心脏有保护作用。吲达帕胺低血钾症的发生率比噻嗪类利尿药低，且不影响糖、脂代谢。复方制剂质量稳定性产品开发的重点内容之一，与单药制剂相比其成分相对较多，不同药物本身之间的相互作用及辅料的作用均不可测，均极大影响产品的杂质谱和稳定性。采用液相色谱法进行培哚普利吲达帕胺片的有关物质研究，结果表明降解杂质主要为I、II、III、IV、V、VI，其中III为培哚普利拉，为培哚普利叔丁胺体内主要代谢产物；IV为培哚普利结构中的羧基和近位氨基，发生酰化反应环合生成具有内酰胺结构的培哚普利二酮哌嗪，除上述降解杂质外，V和异构体VI均为杂质IV的进一步酯基水解产物；杂质I和II均为吲达帕胺的降解杂质。某些情况下，药物的晶型不仅与产品的临床疗效有关，甚至可影响药物的稳定性及安全性，培哚普利叔丁胺除存在上述稳定性问题之外，也存在多晶型的特性，目前公开报道有α，β，γ，δ，ε等晶型，各晶型均有相应的药用组合物专利，国内原研上市品种及采用α晶型；而吲达帕胺的晶型及稳定性均良好。如前述，由于培哚普利存在结构上的不稳定性，因此其着湿热稳定性问题，但研究表明上市产品在40℃条件下放置10和30天时，不仅有关物质大幅增加甚至超出标准规定的限度，更严重的是其晶型也可发生改变，推测其稳定性可能与晶型有关，而目前的研究资料均未明确不同的进行由此产生的稳定性问题。固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响,体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。对上市培哚普利吲达帕胺片进行研究分析，其采用铝塑泡罩包装，置加干燥剂的铝箔袋内存放，并且要求储存在30℃以下，虽然通过隔绝氧气和水分极大增加了产品的稳定性，然而研究结果表明制剂在此条件并不足以保证培哚普利叔丁胺和吲达帕胺的稳定，即其也存在高温降解，同时该包装也极大了增加了成本。另一方面，其更严重的问题上市产品中的吲达帕胺溶出曲线表明是存在明显的批间差异和批内差异，这将对临床疗效产生影响。综上所述，培哚普利吲达帕胺片的稳定性中杂质的降解速率、晶型转变、批内及披间的溶出变异过大是产品开发的难点，专利技术安全、有效、稳定、质量可控且简单、经济的培哚普利吲达帕胺片的配方工艺，实现产品的产业申报时符合仿制药一致性评价的原则，将变的很有意义。
技术实现思路
本专利技术针对现有不足，提供了一种稳定的培哚普利吲达帕胺片及其制备工艺，该制备工艺能使培哚普利吲达帕胺片药学稳定性各方面与上市产品一致或更优。为实现专利技术目的，本专利技术采取如下的技术手段：一种稳定的培哚普利吲达帕胺片，由下列组份按照重量份数组成：α晶型培哚普利叔丁胺：1-5份；吲达帕胺：1-5份；乳糖：60-80份；羟丙基纤维素：1-10份；羧甲基淀粉钠：1-5份；二氧化硅：0.1-1.0；硬脂酸镁：0.8-1.5份。作为优选，所述的培哚普利吲达帕胺片由下列组份按照重量份数组成：α晶型培哚普利叔丁胺：4份；吲达帕胺：1.25份；乳糖：79.65份；羟丙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的培哚普利吲达帕胺片，其特征在于由下列组份按照重量份数组成：α晶型培哚普利叔丁胺：1‑5份；吲达帕胺：1‑5份；乳糖：60‑80份；羟丙基纤维素：1‑10份；羧甲基淀粉钠：1‑5份；二氧化硅：0.1‑1.0，硬脂酸镁：0.8‑1.5份。

【技术特征摘要】
1.一种稳定的培哚普利吲达帕胺片，其特征在于由下列组份按照重量份数组成：α晶型培哚普利叔丁胺：1-5份；吲达帕胺：1-5份；乳糖：60-80份；羟丙基纤维素：1-10份；羧甲基淀粉钠：1-5份；二氧化硅：0.1-1.0，硬脂酸镁：0.8-1.5份。2.根据权利要求1所述的培哚普利吲达帕胺片，其特征在于由下列组份按照重量份数组成：α晶型培哚普利叔丁胺：4份；吲达帕胺：1.25份；乳糖：79.65份；羟丙基纤维素3.6份；羧甲基淀粉钠1.5份；胶套二氧化硅0.5份；硬脂酸镁：1份；或α晶型培哚普利叔丁胺：2份；吲达帕胺：0.625份；乳糖：82.275份；羟丙基纤维素3.6份；羧甲基淀粉钠1.5份；胶态二氧化硅0.5份；硬脂酸镁：1份。3.根据权利要求1或2所述的培哚普利吲达帕胺片，其特征在于所述的吲达帕胺晶型与文献Phamazie2006，61(12):99-1004报道的晶型相同。4.根据权利要求1或2所述的培哚普利吲达帕胺片，其特征在于所述的培哚普利叔丁胺的粒径分布为MEAND(4,3)为30-50um，D90为70～90um；吲达帕胺的粒径为：D(0.5)<48(10μm)，D(0.9)<147(10μm)。5.根据权利要求1或2所述的培哚普利吲达帕胺片，其特征在于所述的乳糖为一水乳糖，所述的羟丙基纤维素为SSL羟丙基纤维素，所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：石晓宝，余永华，
申请(专利权)人：杭州新诺华医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33