一类抗高脂剂的制备方法技术

结构式（Ｉ）的化合物及其适用于药用的盐的制备方法，该化合物中的各符号均如说明书和权利要求书中所定义．该化合物在治疗中用作抗高酯剂．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
化合物的制备方法本专利技术涉及新化合物的制备方法，含有这种新化合物的药物组合物及其在治疗中的应用。天然的甲状腺激素3，5，3′-三碘左旋甲腺氨酸（T3）和3，5，3′，5′-四碘左旋甲腺氨酸（T4）用于甲状腺缺乏病人的代替治疗。此外，甲状腺激素和仿甲状腺类似物被某些个人应用，目的在于治疗其它疾病。（Burrow，G.N.，“非甲状腺失调时的甲状腺激素疗法”，甲状腺，EdsWerner，S.C.andIngbar，S.H.，第4版，HarperandRow，1978，974页）。例如，T3和T4用于治疗肥胖症。（Gwinup，G.，andPoucher，R.Am.J.Med.Sci.，254卷，416页，1976年，Asher，W.L.，CurrentTherapeuticRes.14卷，525页，1972年）。T4和某些仿甲状腺制品具有降低动脉粥样硬化病人血清胆固醇浓度的功能。（冠状动脉设计研究组，JAMA220卷，996页，1972年）。然而，能够直接对心脏起作用的剂量比代替治疗的剂量要大，这就限制了甲状腺激素和仿甲状腺类似物做为治疗药剂的普遍应用。本专利技术提供的化合物，其结构与T3和T4有关，显示出选择性的仿甲状腺活性。当给试验动物服用对心脏只产生不多或者不直接产生仿甲状腺活性的剂量时，它们在某些组织中模拟甲状腺激素的效应。因此，本专利技术的第一个方面是提供具有结构式（Ⅰ）的化合物-->其中，R1是-CH2CR2R3NR4R5或YCOR6;R2是氢或C1-4烷基;R3是氢或-COR6;R4是氢或C1-4烷基;R5是氢，C1-4烷基或C1-4烷酰基;R6是羟基，C1-4烷氧基，或-NR4R5;Y是价键或C1-4亚烷基;R7和R8可以相同，也可以不同，各为氢，卤素，C1-4烷基硝基或氨基;X是氧，硫，或CH2;R9是羟基或其生物前体;R10是氢或C1-4烷基;Ar是4-羟苯基，5-羟基-2-吡啶基或6-氧代-3（1H）-吡啶基或6-氧代-3（1H）-哒嗪基。或其适于药用的盐。合适的R3是氢;较好的R3是COR6。合适的R4是C1-4烷基，合适的R5是氢，C1-4烷基或C1-4烷酰基;较好的R4和R5均为氢。合适的R6是C1-4烷氧基或NR4R5;较好的R6-->合适的Y是价键。较好的Y是C1-4亚烷基;最好的Y是亚甲基，亚丙基或亚丁基。合适的R7和R8可以相同，也可以不同，各为氢，硝基或氨基。较好的R7和R8均为C1-4烷基;最好的R7和R8应该相同，各为卤素。合适的X是CH2;较好的X是硫;最好的X是氧。合适的R9是羟基生物前体，例如C1-4烷氧基，芳基C1-4烷氧基（例如OCH2Ph），C1-4烷酰氧基（例如OCOCH3），芳基C1-4烷酰氧基（例如OCOCH2Ph），芳基磺酰氧基（例如甲苯磺酰氧基），烷基磺酰氧基（例如甲磺酰氧基），或者邻-葡萄糖苷酸;较好的R9是羟基。合适的R10是C1-4烷基;较好的R10是氢。合适的Ar是4-羟苯基或5-羟基-2-吡啶基。较好的Ar是6-氧代-3（1H）-吡啶基。最好的Ar是6-氧代-3（1H）-哒嗪基。C1-4烷基或者是单个的烷基，或者是另一个基团，例如C1-4烷氧基或C1-4烷酰基的一部分。合适的C1-4烷基是甲基，乙基，丙基或丁基。较好的C1-4烷基是甲基或乙基。卤素原子是溴，氯或碘，较好的卤素原子是溴或碘。具有结构式（Ⅰ）的化合物可以以外消旋，或非对映物的混合物，或单一异构物，或其混合物方式制取。例如，具有结构式（Ⅰ）、其中R2是氢，R3是-COR6，R1是结构式-->的氨基酸残基。具有结构式（Ⅰ）的化合物、其中R1基以右旋异构物，左旋异构物，或异构物的外消旋混合物的方式存在。合适的具有结构式（Ⅰ）的化合物是异构物的外消旋混合物。较好的具有结构式（Ⅰ）的化合物是基本上不含其它异构物的右旋异构物或左旋异构物。本专利技术包括具有结构式（Ⅰ）的化合物在外消旋拆开或未拆开状态下的全部异构物形式。具有结构式（Ⅰ）的特定化合物包括：其中R1是基团，R7和R8均为卤素，R9是羟基，R10是氢，Ar是6-氧代-3-（1H）-吡啶基或6-氧代-3-（1H）-哒嗪基，例如：3，5-二碘-3′-〔6-氧代-3（1H）-吡啶甲基〕甲腺氨酸，3，5-二溴-3′-〔6-氧代-3（1H）-吡啶甲基〕甲腺氨酸，3，5-二氯-3′-〔6-氧代-3（1H）-吡啶甲基〕甲腺氨酸，3，5-二碘-3′-〔6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基〕甲腺氨酸，3，5-二溴-3′-〔6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基〕甲腺氨酸，3，5-二氯-3′-〔6-氧代-3（1H）-哒嗪甲基〕甲腺氨酸，-->4-（4′-羟基-3′-（6-氧代-3-（1H）-吡啶甲基）苯硫基）-3，5-二碘苯基丙氨酸，4-（4′-羟基-3′-（6-氧代-3-（1H）-吡啶甲基）苯硫基）-3，5-二溴苯基丙氨酸的具有结构式（Ⅰ）的化合物。在上述的化合物中，R1基以左旋异构物的形式存在。例如：左旋-3，5-二碘-3′-〔6-氧代-3-（1H）-吡啶甲基〕甲腺氨酸，左旋-3，5-二溴-3′-〔6-氧代-3-（1H）-吡啶甲基〕甲腺氨酸，左旋-3，5-二氯-3′-〔6-氧代-3-（1H）-吡啶甲基〕甲腺氨酸，左旋-3，5-二碘-3′-〔6-氧代-3-（1H）-哒嗪甲基〕甲腺氨酸，左旋-3，5-二溴-3′-〔6-氧代-3-（1H）-哒嗪甲基〕甲腺氨酸，左旋-3，5-二氯-3′-〔6-氧代-3-（1H）-哒嗪甲基〕甲腺氨酸，本专利技术提供的化合物的下一批例子包括：3，5-二碘-3′-〔4-羟苄基〕甲腺氨酸，3，5-二碘-3′-〔5-羟基-2-吡啶甲基〕甲腺氨酸，4-（4′-羟基-3′-（4-羟苄基）-苯硫基）3，5-二碘苯基丙氨酸，3，5-二溴-3′-〔6-氧代-3（1H）-吡啶甲基〕甲腺氨酸乙酯，3，5-二溴-3′-〔6-氧代-3（1H）-吡啶甲基〕甲腺氨-->酰胺，3，5-二碘-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）甲腺戊酸，3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）甲腺乙酸，3，5-二碘-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）甲腺丁酸，3，5-二甲基-3′-〔6-氧代-3-（1H）-吡啶甲基〕甲腺氨酸，N-乙酰基-3，5-二碘-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）甲腺氨酸，3，5-二溴-3′-（6-氧代-3（1H）-吡啶甲基）甲腺丙酸。具有结构式（Ⅰ）、其中R4和R5可以相同，也可以不同，各为氢或C1-4烷基的化合物可以与，例如，氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，甲磺酸或磺酸生成酸式加成盐。当Ar为含氮杂环时，也可生成酸加成盐。具有结构式（Ⅰ）、其中R6和/或R9是OH的化合物可与金属离子，象碱金属，如钠或钾，或碱土金属，如钙或镁生成盐。此外，化合物中所含的羧基均可成盐。生成酸加成盐或金属盐的能力是相关化合物的性质所决定的。对熟悉专业的人来说是不言而喻的。此外，需要提请注意的是，在适宜的PH值条件下，具有结构式（Ⅰ）、其中R1是-->的化合物可以以两性离子的形式存在。本专利技术包括所有的以这种两性离子形式存在的具有结构式（Ⅰ）的化合物。同样，本专利技术还包括Ar以两性离子形式存在的具有结构式（Ⅰ）的化合物。本专利技术还包括具有结构式（Ⅰ）、其中A本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备结构式为（Ⅰ）的化合物或其可接受的药用盐的方法，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是—ＣＨ↓［２］ＣＲ↑［２］Ｒ↑［３］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］或ＹＣＯＲ↑［６］；Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１—４］烷基；Ｒ↑［３］是氢或—Ｃ ＯＲ↑［６］；Ｒ↑［４］是氢或Ｃ↓［１—４］烷基；Ｒ↑［５］是氢、Ｃ↓［１—４］烷基或Ｃ↓［１—４］烷酰基；Ｒ↑［６］是羟基、Ｃ↓［１—４］烷氧基或—ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；Ｙ是价键或Ｃ↓［１—４］亚烷基Ｒ↑［７］和Ｒ↑ ［８］可以相同，也可以不同，各为氢、卤素、Ｃ↓［１—４］烷基硝基或氨基；Ｘ是氧、硫、或ＣＨ↓［２］；Ｒ↑［９］是羟基或其生物前体；Ｒ↑［１０］是氢或Ｃ↓［１—４］烷基，Ａｒ是４—羟苯基、５—羟基—２—吡啶基、６—氧代—３（１ Ｈ）—吡啶基、或６—氧代—３（１Ｈ）—哒嗪基，其特征在于：（ａ）由结构式为（Ⅲ）的化合物与结构式为（Ⅳ）的化合物的反应，＊＊＊（Ⅲ）其中：Ｒ↑［１０］与结构式（Ⅰ）中的定义相同。Ａｒ′是６—氧代—３—（１Ｈ）—吡啶基，６ —氧代—３（１Ｈ）—哒嗪基或被护基Ａｒ；Ｘ是氧或硫；Ｇ↑［２］是被护酚式羟基；＊＊＊（Ⅳ）其中：Ｇ↑［１］是ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＨ↑［２］Ｈａｌ、Ｒ↑［１］基或被护基Ｒ↑［１］。Ｒ↑［１２］是卤素或羟基；Ｒ↑［７］和 Ｒ↑［８］中之一是硝基，而另一个是溴基或硝基；Ｈａｌ是卤素；（ｂ）由结构式（Ⅴ）的化合物与结构式（ⅣＡ）的化合物的反应，＊＊＊（Ⅴ）其中：Ｇ↑［２］和Ｒ↑［１０］与结构式（Ⅲ）中的定义相同Ａ＇ｒ是被护基Ａｒ，Ａ— 是强酸的阴离子；＊＊＊（ⅣＡ）其中：Ｇ↑［１］与结构式（Ⅳ）中的定义相同，而Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］可以相同，也可以不同，并各为氢、卤素、Ｃ１［１４］烷基或硝基；（ｃ）由结构式（ⅤＡ）的化合物与结构式（ⅣＣ）的化合物的反应 。＊＊＊（ⅤＡ）其中：Ｒ↑［１０］和Ｇ↑［２］与结构式（Ⅲ）中的定义相同；Ａｒ＇是被护基Ａｒ，Ｈａｌ是卤素，＊＊＊（ⅣＣ）其中：ＡＬＫ是Ｃ↓［１—４］烷基Ｇ↑［１］与结构式（Ⅳ）中的定义相同（ｄ）由结 构式（Ⅲ）的化合物与结构式（ⅣＤ）的化合物进行反应，＊＊＊（ⅣＤ）其中：Ｈａｌ是卤素，Ｇ↑［１］是ＮＯ↓［２］或ＣＮ，Ｒ↑［７...

【技术特征摘要】
GB 1985-1-18 85013721、一种制备结构式为(Ⅰ)的化合物或其可接受的药用盐的方法，其中：R1是-CH2CR2R3NR4R5或YCOR6；R2是氢或C1-4烷基；R3是氢或-COR6；R4是氢或C1-4烷基；R5是氢、C1-4烷基或C1-4烷酰基；R6是羟基、C1-4烷氧基或-NR4R5；Y是价键或C1-4亚烷基R7和R8可以相同，也可以不同，各为氢、卤素、C1-4烷基硝基或氨基；X是氧、硫、或CH2；R9是羟基或其生物前体；R10是氢或C1-4烷基，Ar是4-羟苯基、5-羟基-2-吡啶基，6-氧代-3(1H)-吡啶基，或6-氧代-3(1H)-哒嗪基，其特征在于：(a)由结构式为(Ⅲ)的化合物与结构式为(Ⅳ)的化合物的反应，其中：R10与结构式(Ⅰ)中的定义相同。Ar′是6-氧代-3-(1H)-吡啶基，6-氧代-3(1H)-哒嗪基或被护基Ar；X是氧或硫；G2是被护酚或羟基；其中：G1是CHO、CN、CH2Hal、R1基或被护基R1。R12是卤素或羟基；R7和R8中之一是硝基，而另一个是溴基或硝基；Hal是卤素；(b)由结构式(Ⅴ)的化合物与结构式(ⅥA)的化合物的反其中：G2和R10与结构式(Ⅲ)中的定义相同Ar′是被护基Ar，A-是强酸的阴离子；其中：G1与结构式(Ⅳ)中的定义相同，而R7和R8可以相同，也可以不同，并各为氢、卤素、C14烷基或硝基；(c)由结构式(ⅤA)的化合物与结构式(ⅣC)的化合物的反应。其中：R10和G2与结构式(Ⅲ)中的定义相同；Ar′是被护基Ar，Hal是卤素；其中：ALK是C1-4烷基G1与结构式(Ⅳ)中的定义相同(d)由结构式(Ⅲ)的化合物与结构式(ⅣD)的化合物进行反应，其中：Hal是卤素，G1是NO2或CN，R7和R8可以相同，也可以不同，各为卤素或C1-4烷基；(e)由结构式(Ⅵ)的化合物与结构式(ⅣE)的化合物进行反应，其中：Ar′是被护基Ar；R10与结构式(Ⅲ)中的定义相同；Hal是卤素，其中：G1与结构式(Ⅳ)中的定义相同；R7和R8可以相同，也可以不同，各为氢、卤素或C14烷基；(f)由结构式(Ⅵ)的化合物与结构式(ⅣF)的化合物进行反应。其中：R7和R8可以相同，也可以不同，各为氢或C14烷基，G1与结构式(Ⅳ)中的定义相同；(g)由结构式(ⅥI)的化合物与结构式(ⅥⅡ)的化合物或与结构式为(Ⅸ)的化合物进行反应。其中：G1是NO2、CHO、CN、CH2Hal、R1基或被护基R1，Hal是卤素，G2是羟基或被护羟基，R10′是...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗戴维利森，约翰科林埃米特，安东尼休伯特安德伍德，戴维埃利斯，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩及法国实验所，
类型：发明
国别省市：GB[英国]