苯并咪唑衍生物的制备方法技术

制备结构式（Ｉ）化合物及其药用合格盐方法，其中Ｒ＋［５］与Ｒ＋［６］相同或互异，各自为氢Ｃ－［１－６］环烷基、或者Ｒ＋［５］及Ｒ＋［６］与所搭接氮原子一起形成一氮四圆基、吡咯啶基、六氢吡啶基六氢吡∴基、Ｎ－Ｃ－［１－４］烷基六氢吡∴基、或吗福啉基，及Ｒ＋［７］与Ｒ＋［８］中一者为卤素，另一者为氢、卤素或Ｃ－［１－６］烷基，其制法．制备所用中间物，含有此等化合物之药用组合物及其用作胃酸分泌抑制剂之用途．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术有关新頴取代之苯駢咪唑衍生物，其制法，制备上所用中间物，含有此等化合物之药用组合物及其治疗用途。可抑制胃酸分泌之取代的苯駢咪唑衍生物係技藝界已知者，举例言之，GB1500043及GB1525958披露一系列2-吡啶基烷基硫基-及2-吡啶基烷基亚磺醯基-苯駢咪唑，其中吡啶基由烷基或卤基非必要地單一取代。復次，EP5129B，74341A及80602A揭露多系列2-吡啶基烷基亚磺醯基-及2-吡啶基烷基硫基-苯駢咪唑，其中吡啶基非必要地取代有1至3取代基，擇自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲氧基乙氧基，或乙氧基乙氧基;GB2134523A復揭示其中吡啶基非必要地取代有至3基之此等化合物。咸信此等化合物係经由抑制胃腸H+-K+ATPase醇素而发挥其功效（FelleniusE.，Berglindh，T.，Sachs，G.，Olke，L.，Elander，B.，Sjostrand，S.E.andWallmarkB.，1981，Nature，290，159-61）。此外，US    4359465揭示某些2-吡啶基烷基硫基-及2-吡啶基烷基亚磺醯基-苯駢咪唑之细胞保护作用及其用於防治胃肠道发炎疾病之用途。本专利技术化合物为2-吡啶基烷基亚磺醯基-及2-吡啶基烷基硫基-苯駢咪唑，其中2-吡啶基於4位次取代有非必要地取代之胺基，且係由钾刺激之H+-K+ATPase活性之抑制剂。-->因而本专利技术第一方面提供結構式（Ⅰ）化合物式中，R1至R4相同或互異，各自为氢，卤素，三氟甲基，C1-6烷基C1-6烷氧基，C1-6烷醯基，或C1-6烷氧羰基，RCF2O，取代有3至5氟原子之乙氧基，或者R2与R3一起形成-O（CR2）mO-基;R为氢或氟;m为1或2;n为0或1;R5与R6相同或互異，各自为氢，C1-6烷基，或C3-6环烷基，或者R5及R6与所搭接氮原子一起形成一氮肆圜基，吡咯啶基，六氢吡啶基，六氢吡基，N-C1-4烷基六氢吡基，或吗福啉基;及R7与R8中一者为卤素，另一者为氢，卤素或C1-6烷基;或其药学合格塩;合宜地，R1至R4皆为氢;较好，R1及R4为氢，R2与R3中-->一者为氢，另一者为卤素，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧羰基，或C1-6烷醯基;更好，R1及R4为氢，R2与R3中一者为氢，另一者为C1-6烷氧基，RCF2O，或取代有3-5氟原子之乙氧基;或者，R1及R4为氢，R2与R3一起形成-O（CR2）mO-基;合宜地，取代有3-5氟原子之乙氧基为2，2，2-三氟乙氧基，1，1，2-三氟乙氧基，1，2，2-三氟乙氧基，1，2，2，2-四氟乙氧基，及全氟乙氧基。较好，取代有3至5氟原子之乙氧基为1，1，2，2-四氟乙氧基。合宜地，-（CR2）mO-其中m为1者为亚甲二氧基（-OCH2O-）;较好为二氟亚甲二氧基（-OCF2O-）。合宜地其中m为2之-O（CR2）mO-基为次乙二氧基（-OCH2CH2O-）;较好为三氟次乙二氧基（-OCHFCF2O-）。合宜地n为0，较好n为1。合宜地，R5及R6中一者为氢，另一者为C3-6环烷基。较好R5與R6相同或互異，各自为氢或C1-6烷基。合宜地，R5及R6与所搭接氮一起形成一氮肆圜基;较好，合宜地，R5及R6与所搭接氮一起形成吗福啉基，吡咯啶基，六氢吡基，N-C1-4烷基六氢吡基，或六氢吡啶基。合宜地，R7及R8皆为卤素。较好，R7及R6中一者为卤素，另一者为氢或C1-6烷基。C1-6烷基單獨或另一基（如C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，或C1-6烷醯基）之一部份可为直链或支链，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，二级丁基，正丁基，正戊基，異戊基，或正己基;较好C1-6烷基为甲基或乙基。较好，C1-6烷氧基为甲氧基或乙氧基。较好，C1-6烷氧羰基为甲氧羰基或乙氧羰基。-->较好，C1-6烷醯基为甲醯基或乙醯基。C3-6环烷基为环丙基，环丁基，環戊基及环己基;较好，C3-6环烷基为环戊基或环己基。卤基为氟、氯、溴或碘;较好卤基为氯或溴。本专利技术较佳化合物包括（ⅰ）結構式（Ⅰ）化合物其中R5及R6皆为C1-6烷基者，例如，2-（5-氯-4-二甲胺基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，2-（3-氯-4-二甲胺基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，2-（3-甲基5-氯-4-二甲胺基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，2-（3-氯5-甲基-4-二甲胺基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，2-（5-溴-4-二甲胺基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑;（ⅱ）結構式（Ⅰ）化合物其中R5与R6一起形成吗福啉基，吡咯啶基，六氢吡基，N-C1-4烷基六氢吡基，或六氢吡啶基者，例如2-（3-氯-4-吗福啉基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，2-（3-氯-5-甲基-4-吗福啉基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-甲氧基-（1H）-苯駢咪唑，2-（5-氯-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺-->2-（3-甲基-5-溴-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯駢咪唑，2-（3-甲基-5-溴-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯駢咪唑，2-（3-溴-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯駢咪唑，2-（5-溴-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-5-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-（1H）-苯駢咪唑，2-（3-溴-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯駢咪唑，2-（5-溴-4-六氢吡啶基-2-吡啶基甲基亚磺醯基）-4，5-二氟亚甲二氧基-（1H）-苯駢咪唑，;以及（ⅳ）前述较佳化合物之对应硫醚，亦即其中n为0之結構式（Ⅰ）同类化合物。n为0之化合物（Ⅰ）可与合宜有机及无机酸形成药用合格加酸塩，其本质对技藝精湛人士將顯然易明;举例言之，可与如下各化合物反应而形成药用合格塩：塩酸，硫酸，磺酸或膦酸;脂族，脂环族，芳族或雜环族羧酸或磺酸;甲硫胺酸，色胺酸，离胺酸或精胺酸等。-->n为1之化合物（Ⅰ）亦可生成药用合格加酸塩，唯於水溶液中较比n为0之化合物（Ⅰ）生成之塩为不安定。n为1之化合物（Ⅰ）可与適当碱反应而生成碱塩，此等塩包括例如：钠、钾、锂、钙及镁塩，可由熟谙技藝人士娴知之方法制得;举例言之、钠、钾及锂塩可经由与氢氧化钠，钾或锂於水液或非水液介質中反应而得;钙塩可经由与氯化钙锂於水液或非水液介質中反应而得。n为0之化合物（Ⅰ）亦可生成碱塩，唯较從n为1之化合物（Ⅰ）制得者为不安定。n为1之化合物（Ⅰ）於S原子具有一個不对称中心，故为旋光化合物;因此，两种光学異构物（镜像異构物）存在0此外，結构式（Ⅰ）化合物其中R1至R8中一者或多者为分枝C3-6烷基（或单独或另一基之一部份）者可因存在有C3-6烷基而含有其它不对称中心;此等化合物再度可两种（或两种以上）光学異构物存在。纯镜像異构物，二者之消旋混合物（各镜像異構物各50%）及不等混合物皆含括於本专利技术范围本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备＊式（Ｉ）化合物之方法＊＊＊（Ｉ）式中，Ｒ↑〔１〕至Ｒ↑〔４〕相同或互＊，各自为氢、卤素、三氟甲基、Ｃ↓〔１－６〕烷基、Ｃ↓〔１－６〕烷氧基、Ｃ↓〔１－６〕烷＊基、或Ｃ↓〔１－６〕烷氧羰基、ＲＣＦ↓〔２〕Ｏ′取代有３至５氟原 子之乙氧基，或者Ｒ↑〔２〕与Ｒ↑〔３〕一起形成－Ｏ（ＣＲ↓〔２〕）ｍＯ－基；Ｒ为氢或氟；ｍ为１或２；ｎ为０或１；Ｒ↑〔５〕与Ｒ↑〔６〕相同或互＊，各自为＊、Ｃ↓〔１－６〕烷基、或Ｃ↓〔３－６〕环烷基、或者Ｒ↑〔５〕及Ｒ↑〔６ 〕与所搭接氮原子一起形成一氮肆＊基、吡咯啶基、六氢吡啶基、六氢吡＊基、Ｎ－Ｃ↓〔１－４〕烷基六氢吡＊基、或吗福啉基；及Ｒ↑〔７〕与Ｒ↑〔８〕中一者为卤素，另一者为氢、卤素或Ｃ↓〔１－６〕烷基；或其＊学合格＊；本法包含（ａ）令诸构 成（Ⅱ）化合物＊＊＊（Ⅱ）与结构式（Ⅲ）化合物反应＊＊＊（Ⅲ）〔式中Ｒ↑〔１〕至Ｒ↑〔８〕如对结构式（Ｉ）所述，Ｌ↑〔１〕与Ｌ↓〔２〕中一者为ＳＨ，另一者为可由硫醇取代之离基〕；（ｂ）令结构式（Ⅳ）化合物＊＊＊（Ⅳ） 〔式中Ｒ↑〔１〕至Ｒ↑〔４〕如结构式（Ｉ）所述〕与结构式（Ｖ）化合物反应＊＊＊（Ｖ）〔式中Ｒ↑〔５〕至Ｒ↑〔８〕如结构式（Ｉ）所述，Ｘ为ＣＯ↓〔２〕Ｈ或ＣＳＸ↑〔１〕而Ｘ↑〔１〕为卤素或Ｃ↓〔１－４〕烷氧基〕；（ｃ）令结构式 （ｄ）令结构式（Ⅷ）化合物＊＊＊（Ⅷ）〔式中Ｒ↑〔１〕至Ｒ↑〔４〕如结构式（Ｉ）所述，Ｒ↑〔９〕为氢或保护基及Ｙ为离基〕与结构式（Ⅸ）化合物反应＊＊＊（Ⅸ）〔式中Ｒ↑〔５〕至Ｒ↓〔８〕如结构式（Ｉ）所述，ｐ为０或１及Ｍ′ 为金属原子相当物〕；且任意地视需要，（ｉ）氧化其中ｎ为０之结构式（Ｉ）化合物而产生成其中ｎ为１之结构式（Ｉ）化合物；（ｉｉ）将如此形式之其中ｎ为１之结构式（Ｉ）化合物还原成其中ｎ为０之结构式（Ｉ）化合物；（ｉｉｉ）形成＊学合 格＊。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 1984-11-2 8427836;GB 1984-12-21 8432515;GB 19851、製備構式(Ⅰ)化合物之方法式中，R1至R4相同或互異，各自為氫、鹵素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、或C1-6烷氧羰基、RCF2O，取代有3至5氟原子之乙氧基，或者R2與R3一起形成-O(CR2)mO-基；R為氫或氟；m為1或2；n為0或1；R5與R6相同或互異，各自為氫、C1-6烷基、或C3-6環烷基、或者R5及R6與所搭接氮原子一起形成一氮、肆圜基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、N-C1-4烷基六氫吡基、或嗎福啉基；及R7與R8中一者為鹵素，另一者為氫、鹵素或C1-6烷基；或其藥学合格塩；本法包含(a)令諸構式(Ⅱ)化合物與結構式(Ⅲ)化合物反應[式中R1至R8如對結構式(Ⅰ)所述，L1與L2中一者為SH，另一者為可由硫醇取代之離基]；(b)令結構式(Ⅳ)結化合物[式中R1至R4如結構式(Ⅰ)所述]與結構式(Ⅴ)化合物反應[式中R5至R8如結構式(Ⅰ)所述，X為CO2H或CSX1而X1為鹵素或C1-4烷氧基]；(c)令結構式(Ⅵ)化合物[式中R1至R8如結構式(Ⅰ)所述，R9為氫或保護基及M為碱金屬原子]與結構式(Ⅶ)化合物反應[式中R5于R8如結構式(1)所述，Z為離基及P為0或1]：（d)令結構式（Ⅷ）化合物［式中R1至R4如結構式（Ⅰ）所述，R9為氫或保護基及Y為離基］與結構式(Ⅸ)化合物反應[式中R5至R8如結構式(Ⅰ)所述，P為0或1及M1為金屬原子相當物]；且任意地視需要，(i)氧化其中n為0之結構式(i)化合物而产生成其中n為1之結構式(Ⅰ)化合物：(ii)将如此形式之其中n為1之結構式(Ⅰ)化合物還原成其中n為0为結構式(Ⅰ)化合物；(iii)形成藥學合格塩。2、根据上述请求专利部份第1项之方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特约翰艾夫，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩及法国实验所，
类型：发明
国别省市：GB[英国]