苯并[1]氧[5]硫杂环庚烯衍生物的制备方法技术

式（Ｉ）所示的新的苯并［１］氧［５］硫杂环庚烯衍生物及其盐类是预防和治疗缺血性心脏病、血栓形成、高血压及大脑循环紊乱等症状的有效药物，式中Ｒ－［１］和Ｒ－［２］各自为氢、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基，Ｒ－［３］和Ｒ－［４］各自为氢、选择性取代的低级烷基、环烷基或芳烷基或二者与相邻的氮原子一起形成环，Ｘ为氢、选择性取代的低级烷基、芳基或能酯化或酰胺化的羧基，Ｙ为＞Ｃ＝０或＞ＣＨ－ＯＲ－［５］（其中Ｒ－［５］为氢、酰基或选择性取代的氨甲酰基），ｍ为０、１、２，ｎ为１至６的整数．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的、有价值的药物苯并〔1〕氧〔5〕硫杂环庚烯(1，5-benzoxathiepin)衍生物及其生产方法。在对制造一种具有特异性的保护5-羟色胺S2受体活性的化合物进行深入研究之后，本专利技术人成功地生产了新的苯并(1〕氧〔5〕硫杂环庚烯衍生物，从而完成了本专利技术。这类衍生物不仅对5-羟色胺S2受体具有极好的保护作用，而且还有钙拮抗作用，能缓解脑血管的痉挛、改善肾循环、利尿和抗凝血作用。对诸如心绞痛和心肌衰弱梗死等局部缺血性心脏病、血栓形成、高血压及大脑血管痉挛和暂时性、局部缺血等脑循环紊乱等症状是有效的预防和治疗药物。本专利技术提供了分子式为(I)的新化合物及其盐类和他们的生产过程。其中R1和R2可以各自分别为氢、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；R3和R4各自分别为氢、选择性取代的低级烷基、选择性取代的环烷基或选择性取代的芳烷基、或者式中的R3和R4与邻位的N一起形成选择性取代的杂环；X是氢、选择性取代的低级烷基、选择性取代的芳基或者酯化或酰胺化的羧基；Y是＞C＝O或＞CH-OR5-->(R5是氢、酰基或选择性取代的氨基甲酰基)；m为0至2的整数；n是1至6的整数。在上面的分子式(I)中，当R1或R2是卤素时它包括氟、氯、溴和碘。若R1和R2是低级烷基时，包括含1至4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基；而若R1和R2为低级烷氧基则包括含1至4个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。若R1和R2中有一个是氢，则另一个为低级烷氧基为宜，而尤以低级烷氧基取代在苯并氧硫杂环庚烯的7位为更好。R3和R4表示的低级烷基包括含1至4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。这些烷基也可以含有下述取代基，如C3-8环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、卤素(如氟、氯、溴)、羟基、低级(C1-4)烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、低级(C1-5)烷酰氧基(乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、三甲基乙酰氧基)、一或二-低级(C1-4)烷氨基(甲氨基、二甲氨基、甲乙氨基)、C3-8环烷氨基(环戊氨基、环己氨基)、低级(C1-5)烷酰胺基(乙酰胺基、丙酰胺基)、苯甲酰胺、低级(C1-4)烷硫基(甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基)、氨基甲酰基、N-低级(C1-4)烷氨基甲酰基(甲氨基甲酰基、乙氨基甲酰基)或N，N-二低级(C1-4)烷氨基甲酰基(二甲氨基甲酰基、二乙氨基甲酰基、甲乙氨基甲酰基)。R3或R4表示的环烷基包括含3至8个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，而且也可以是取代环烷基，取代基有如低级(C1-4)烷基(甲基、乙基、丙基、丁基等)、-->低级(C1-4)烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等)、低级(C1-5)烷酰氨基(乙酰胺等)和羟基。R3和R4表示的芳烷基包括苯基、低级(C1-4)烷基，如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、a-甲基苄基、a-乙基苄基、a-甲基苯乙基、β-甲基苯乙基和β-乙基苯乙基，上述苯基-低级烷基中的苯基可以是一至三元取代的，取代基如卤素(氟、氯、溴、碘等)、低级(C1-4)烷基(甲基、乙基、丙基、丁基等)、低级(C1-4)烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等)和亚甲二氧基、氨基、硝基和羟基。这些取代苯基-低级烷基包括如2-(4-氯代苯基)乙基、2-(4-羟基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基、2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙基、2-(对甲苯基)乙基、3，4-二甲氧基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、4-乙基苄基、4-氯代苄基等。R3和R4与相邻的N原子形成的环包括除了含有这个N以外，还可含N、O、S等杂原子的环胺基，如吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和加碳哌嗪基等五至七元环；而且在这些环胺基的任何可取代的位置上可有下述取代基，如低级(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)、芳基、芳烷基、酰基和杂环等。作为取代基的芳基包括一至三元取代的苯基，如卤素(如氟、氯、溴、碘等)、低级(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)、低级(C1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等)以及亚甲二氧基、氨基、硝基和羟基等一至三元取代的苯基。作为环胺基的取代基的芳烷基包括如苯基-低级(C1-4)烷基(如苄基和苯乙基)、二苯基-低级(C1-4)烷基(如二苯甲基)和三苯基-低级(C1-4)烷基，作为环氨基的取代基的酰基包括低级(C1-4)-->脂肪酸根(如乙酰基、丙酰基、丁酰基等低级(C1-4)烷酰基和芳香有机酸根(如苯甲酰基和苯基-低级(C1-4)烷酰基以及肉桂酰等苯基-低级(C1-4)烯酰基。上述芳烷基和芳香有机酸根中的苯基都可以有一至三元取代，取代基可为卤素(如氟、氯、溴、碘等)、低级(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)、低级(C1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等)以及亚甲二氧基、胺基、硝基和羟基。作为环胺基的取代基的杂环包括含有一至三个氮原子的五至七元环，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基和氮杂基。对R3和R4来说，以它们与式(I)中相邻的N原子形成一个含芳香取代基的环时为宜，尤以形成含芳香取代的氮杂基为更好。X表示的低级烷基包括含约1至4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，而且这些基团中还可含有氧、羟基、酰氧基和芳基等取代基。氧取代的低级烷基有比如乙酰基、丙酰基和丁酰基等低级(C1-4)烷酰基。羟基取代的低级烷基有如羟甲基。酰氧基的酰基包括低级脂肪酸的酰基，如乙酰基，丙酰基和丁酰基等低级(C1-5)烷酰基，且由上述酰氧基取代的低级烷基包括如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基和丁酰氧基甲基。芳香取代的低级烷基包括有苯基取代的低级(C1-4)烷基如苄基，其中的苯基可有一至三元取代；这些苯环上的取代基可为卤素(氟、氯、溴、碘等)、低级(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)、低级(C1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等)和亚甲二氧基、氨基、硝基和羟基。X表示的芳基包括如含一至三元取代的苯基，苯环上的取代基可为卤素(如氟、氯、溴、碘等)，低级(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)，低级(C1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧-->基、异丙氧基、丁氧基等)和亚甲二氧基、胺基、硝基和羟基。X表示的酯化的羧基包括如低级(C1-4)烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基)和苯基-低级(C1-4)烷氧基羰基(如苄氧基羰基)。X表示的酰胺化的羧基包括如氨基甲酰基(其中的氨基可含一至二个诸如低级(C1-4)烷基、苯基和苯基-低级(C1-4)烷基之类取代基)。就X来说，以酯化的羧基为宜，尤以低级烷氧基羰基为更好。R5表示的酰基包括如含约一至六个碳原子的低级烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ｉ）化合物或其盐类的方法：＊＊＊（Ｉ）式中：Ｒ↓〔１〕与Ｒ↓〔２〕各自为氢、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；Ｒ↓〔３〕与Ｒ↓〔４〕各自为氢、选择性取代的低级烷基、选择性取代的环烷基或选择性取代的芳烷基，或者二者与相 邻的氮原子一起形成选择性取代的环；Ｘ为氢、选择性取代的低级烷基、选择性取代的芳基或可以酯化或酰胺化的羧基；ｙ为＞Ｃ＝０或＞ＣＨ－ＯＲ↓〔５〕，其中Ｒ↓〔５〕为氢、酰基或选择性取代的氨基甲酰基；ｍ为０至２的整数，ｎ为１至６的整数， 其特征在于该方法包括：（ａ）使式（Ⅱ）化合物（式中各符号定义如上述所述）与式（Ⅲ）化合物〔式中Ｗ为卤素或式Ｒ－ＳＯ↓〔２〕－Ｏ－所表示的基因（其中Ｒ为低级烷基、苯基、或对甲苯基），其它符号定义如前所述〕进行缩合反应，或缩合反应和其后的还 原反应，或者缩合反应和其后的还原反应并接着进行酰化反应或氨基甲酰基化反应，＊＊＊（Ⅱ）＊＊＊（Ⅲ）（ｂ）使式（Ⅳ）化合物〔式中Ｗ′为卤素或式Ｒ′－ＳＯ↓〔２〕－Ｏ－所表示的基团（其中Ｒ′为低级烷基、苯基或对甲苯基），其它符号的定义如 前所述）与式（Ⅴ）化合物（式中Ｒ↓〔２〕和Ｒ↓〔４〕的定义如前所述）反应，＊＊＊（Ⅳ）＊＊＊（Ⅴ）（ｃ）使式（Ⅵ）化合物（式中各符号的定义如前所述）与式（Ⅴ）化合物（式中Ｒ↓〔２〕和Ｒ↓〔４〕的定义如前所述）反应，＊＊＊（Ⅵ）（ ｄ）使式（Ⅶ）化合物起还原反应：＊＊＊（Ⅶ）式中各个符号的定义如前所述，如有必要，还包括（ｅ）把所得的式（Ｉ）化合物转变成其盐。...

【技术特征摘要】
JP 1984-11-1 PCT/JP84/005261、制备式(I)化合物或其盐类的方法：式中：R1与R2各自为氢、卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基；R3与R4各自为氢、选择性取代的低级烷基、选择性取代的环烷基或选择性取代的芳烷基，或者二者与相邻的氮原子一起形成选择性取代的环；X为氢、选择性取代的低级烷基、选择性取代的芳基或可以酯化或酰胺化的羧基；y为＞C＝O或＞CH-OR5，其中R5为氢、酰基或选择性取代的氨基甲酰基；m为0至2的整数，n为1至6的整数，其特征在于该方法包括：(a)使式(II)化合物(式中各符号定义如上述所述)与式(III)化合物〔式中W为卤素或式R-SO2-O-所表示的基团(其中R为低级烷基、苯基、或对甲苯基)，其它符号定义如前所述〕进行缩合反应，或缩合反应和其后的还原反应，或者缩合反应和其后的还原反应并接着进行酰化反应或氨基甲酰基化反应，(b)使式(IV)化合物〔式中W′为卤素或式R′-SO2-O-所表示的基团(其中R′为低级烷基、苯基或对甲苯基)，其它符号的定义如前所述)与式(V)化合物(式中R3和R4的定义如前所述)反应，(c)使式(VI)化合物(式中各符号的定义如前所述)与式(V)化合物(式中R3和R4的定义如前所述)反应，(d)使式(VII)化合物起还原反应：式中各个符号的定义如前所述，如有必要，还包括(e)把所得的式(I)化合物转变成其盐。2、按照权项1所述方法，其特征是产物是式(I)化合物或其可供药用的盐，式中R1和R2各自为氢、卤素、羟基、C1-4烷基，C1-4烷氧基R3和R4各自为氢，(i)可被C2-8环烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-5烷酰氧基、一或二C1-4烷氨基，C2-3环烷氨基、C1-5烷酰氨基、苯甲酰基、C1-4烷硫基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基或N，N-二C1-4烷基氨基甲酰基等取代的C1-4的烷基，(ii)可被C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-5烷酰氨基或羟基等取代的C3-8环烷基，(iii)可被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲二氧基、氨基、硝基或羟基等一至三元取代的苯-C1-4烷基，或者(iV)R3和R4与氮原子一起形成5至7员环，这些环可被下列基团取代：(1)C1-4烷基、(2)未取代的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲二氧基、氨基、硝基或羟基等一至三元取代的苯基，(3)未取代的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲二氧基、氨基、硝基或羟基等一至三元取代的苯-C1-4烷基，(4)未取代的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲二氧基、氨基、硝基或羟基等一至三元取代的二苯-C1-4烷基，(5)未取代的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲二氧基、氨基、硝基或羟基等一至三元取代的三苯-C1-4烷基，(6)C1-4烷酰基，(7)未取代的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲二氧基、氨基、硝基或羟基等一至三元取代的苯甲酰基，(8)未取代的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲二氧基、氨基、硝基或羟基等一至三元取代的苯-C1-4烷酰基，(9)未取代的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚烷二氧基、氨基、硝基或羟基等一至三元取代的苯-C1-4链烯酰基(alkenoyl)或(10)含有1至3个氮原子的5至7员杂环基；X为(1)氢，(2)C1-4烷基，(3)C1-4烷酰基，(4)羟甲基，(5)C1-5烷酰氧基甲基，(6)可被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲二氧基、氨基、硝基或羟基等一至三元取代的苯-C1-4烷基，(7)可被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲二氧基、氨基、硝基或羟基等一至三元取代的苯基，(8)C1-4烷氧羰基，(9)苯-C1-4烷氧羰基，(10)可被C1-4烷基，苯基或苯-C1-4烷基等一至三元取代的氨基甲酰基或者(11)羧基；y为＞C＝O或＞CH-OR5，其中R5为(i)氢、(ii)C1-6烷酰基，(iii)未取代的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲二氧基、氨基、硝基或羟基等...

【专利技术属性】
技术研发人员：杉原弘贞，平田稔，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]