双氢吡啶-３，５-双羧酸酯衍生物的制备方法技术

本发明专利技术是关于ＹＭ－０９７３０的非对映立体异构物Ａ、它的右旋光异构物及其适于药用的酸加成盐的制备方法，以及进一步关于这些化合物作为血管扩张剂有效成份的用途。因此，根据本发明专利技术，提供了２，６－双甲基－４－（３－硝基苯）－１，４－双氢吡啶－３，５－双羧酸３－（１－苄基吡咯烷－３－酰基）酯５－甲基酯的异构物Ａ用其右旋光异构物，以及可用于药用的它们的酸加成盐类及它们的用途；非对映异构物Ａ的盐酸盐的熔点是２００℃至２０６℃。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请人于1985年4月17日提交的申请号为85103418中国专利申请的分案申请，说明书内容一致，权利要求各异。本专利技术是关于YM-09730的非对映立体异构物A、它的右旋光异构物、及其适于药用的酸加成盐的制备方法，以及进一步关于以这些化合物作为药物有效成份的用途。YM-09730是一种双氢吡啶-3，5-双羧酸酯衍生物，以下述化学结构式表示，它的化学名称是2，6-双甲基-4-(3-硝基苯)-1，4-双氢吡啶-3，5-双羧酸3-(1-苄基吡咯烷-3-酰基)酯5-甲酯。 YM-09730是作为本申请的申请人的本公司的研究工作者们首先合成的化合物。据报道该化合物有血管扩张作用和降血压作用，该化合物也显示这些作用有良好的持续性(美国专利N.4,220,649，联合王国专利N.2,014,134，等等)。YM-09730有两个不对称的碳原子，从立体化学观点上设想，应存在基于这些不对称碳原子的异构物，但是在上述专利中并没有述及这些异构物，而且这些异构物的存在也未被肯定过。专利技术人首次把YM-09730的非对映立体异构物A和B及它们的旋光异构物分离，发现了，异构物A(除了特别指出以外，非对映立体异构物A和它的右旋光异构物一起，下称为异构物A)与异构物B(除了特别指出以外，非对映立体异构物B和它的旋光异构物一起，下称为异构物B)或异构物A及B的混合物(YM-09730)比较，具有极为良好的特殊药效。基于这个发现，本专利技术人成功地完成了现在的专利技术。在本案中，非对映异构物A的盐酸盐的熔点为200至206℃(分解)，而它的右旋光异构物的盐酸盐的熔点为223至230℃(分解)。相应地，本专利技术化合物的研究课题是YM-09730异构物A，以它的盐酸盐的熔点为特征，及其适于药用的酸加成盐类。因此，根据本专利技术，提供了2，6-双甲基-4-(3-硝基苯)-1，4双氢吡啶-3，5-双羟酸3-(1-苄基吡咯烷-3-酰基)酯5-甲基酯的异构物A，非对映异构物A的盐酸盐的熔点是200至206℃(分解)，以及可用于药用的它的酸加成盐类。现在，本专利技术中可用于药用的酸加成盐类包括丙二酸盐，草酸盐，对位-硝基苯甲酸盐，2-氧代戊二酸盐，马来酸盐，1-苹果酸盐，盐酸盐，硫酸盐，对位一甲苯磺酸盐，磷酸盐和琥珀酸盐。如下述的药理实验结果所显示，本专利技术的异构物A或它的可用于药用的酸加成盐类，直接施加于冠状动脉中，在冠状动脉血流量的增加率中，它的面积比是非对映异构物B的15至38倍，是这些非对映立体异构物的等价混合物的14至35倍，这说明本专利技术的异构物A对冠状动脉有高度亲和性。另一方面，异构物B显示出与异构物等价混合物几乎相同的效应。这意味着YM-09730的药理学作用不是这些异构物的物理混合比的简单平均值。同样，本专利技术人发现的一条新的药理学知识，即是异构物A和它的可用于药用的酸加成盐类，具有对冠状动脉高度的亲和性。它增加了利用本专利技术的化合物作为药物的可能性。本专利技术的异构物A或它的可用作药用的酸加成盐类的制造方法，可阐明如下。I.非对映异构物A的制造如上所述，在前述4,220,649号美国专利和2,014,134号联合王国专利中，没有说明关于YM-09730的异构物，其后出版的任何报告中也未见制造这些异构物的报道。一对非对映异构物在旋光度绝对值上以及在不同于一般旋光对映体的全部物理和化学性质上是有差别的，因此，如果不搞清这些性质，就不可能根据这些性质不同而制造每种异构物。本专利技术人等用汉区氏(Hantzeh′s)双氢吡啶的合成方法制造YM-09730(见下述参考例子)；并能知道YM-09730是非对映异构物A和非对映异构物B的等价混合物。同样，作为对从基于这个发现的异构物混合物中制取非对映异构物A的方法，进行各种研究的结果，非对映异构物A能以下述方式制取。(a)非对映异构物混合物经柱型色层分离法处理，以硅胶作载体，以醋酸乙酯和醋酸混合液为洗提液，从初始洗出液取得非对映异构物A而从后面的洗出液取得非对映异构物B。这两种异构物是属于本专利技术人等首先搞清楚的新型化合物。任何通常用于柱型色层分离法的硅胶均可不受限制地用作生产过程中作为柱形色层分离法的载体的硅胶。同样，作为洗提液的醋酸乙酯和醋酸在混合溶剂中的混合比也不受特殊限制，但通常应用含少量醋酸的溶剂。醋酸乙酯的混合比例是30至50V/V，而醋酸则是约1至10V/V，而如果醋酸的含量降低，则洗提所需化合物的时间就会延长。洗提率和加工温度可作适当选择。(b)用不同于上述方法的方法，本专利技术人将非对映异构物引进特殊的酸加成盐类，制取非对映异构物A的酸加成盐，并使盐类的混合物分部再结晶。在制造方法中用的酸加成盐类是丙二酸盐、对位硝基苯甲酸盐、马来酸盐，等等。这些酸加成盐类是结晶式盐类，而非对映异构物A在有机溶剂中的溶解度与非对映异构物B的溶解度是不同的。因此，能利用这些性质以分部再结晶法制造非对映异构物A。特别合适的酸加成盐是丙二酸盐。如果用丙二酸盐，则含量非常高的非对映异构物A的结晶体能以一次再结晶取得。作为用于制造方法的溶剂，有甲醇，乙醇，丙酮，乙腈，等等。用上述方法取得的YM-09730的非对映异构物A的酸加成盐，可被酸一交换成为所需的酸加成盐，只要把盐变为自由形式并与其他酸起反应即可。II.右旋光异构物A的制造(a)非对映异构物A的右旋光异构物能以非对映异构物A和B的混合自由基，或以上述制造方法I取得的YM-09730的非对映异构物A酸加成盐的自由基与L-(-)-苹果酸反应制得，再把它如下述通常的方式作光学解析。(b)同样，在更可取的非对映异构物右旋光异构物的制造方法中，该右旋光异构物从YM-09730(非对映异物A的右旋光异构体和对映异构物B的左旋光异构物的混合物)分离出来，(式I所示) (其中波状键代表一个α-键或β-键，而粗箭头键是代表一个β-键)，其中在吡咯烷环的第3-位置上的键是一个特殊的β-键。原料化合物(I)能从下列各项制得(i)用m-硝基苯甲酸醛(如式II所示) (s)-3-乙酰醋酸-1-苄基吡咯烷(如式III所示) 和3-氨基丁烯酸甲酯(如式IV所示)反应。 (ii)用m-硝基苯甲酸醛(如式II所示)，乙酰醋酸甲酯(如式V所示)CH3COCH2COOCH3(V)和(S)-3-(3-氨基丁烯酰氧)-1-苄基吡咯烷(如式VI所示)反应 (iii)用(S)-1-苄基-3-吡咯烷(如式VII所示) 即由前述m-硝基苯甲酸醛(上述式II)及(S)-3-乙酰醋酸-1-苄基吡咯烷(上述式III)反应所得与3-氨基丁烯酸甲酯(上述式IV)反应；或(iv)用2-(m-硝基苯亚甲基)乙酰醋酸甲酯(如式VIII所示) 即由前m-硝基苯甲酸醛(上述式II)，与乙酰醋酸甲酯(上述式V)反应所得再与(S)-3-(3-氨基丁烯酰氧)-1-苄基吡咯烷(上述式VI)反应。这些反应进行不用溶剂，但最好是在不参加反应的溶剂中进行反应，例如，乙醇、二噁烷，二甲替甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，水，等等。将几乎等克分子量的各种成份混合加热以进行反应。此外，上述式(IV)的化合物或式(VI)的化合物能得自把式(V)的化合物或式(III)的化合物与醋酸氨和醋酸在苯中反应，然而使产品共沸脱水。同样，这样得到的式(IV)的化合物或式(VI)本文档来自技高网...

【技术保护点】
制造非对映异构物Ａ的右旋光异构物或其适于药用的酸加成盐的制备方法，包括经柱型色层分离法处理２，６－双甲基－４－（３－硝基苯）－１，４－双氢吡啶－３，５－双羧酸３－（１－苄基吡咯烷－３－酰基）酯５－甲基酯的非对映异构物Ａ和Ｂ的混合物，以硅 胶作为载体及以醋酸乙酯和醋酸的混合物为洗提液，从洗出液得到非对映异构物Ａ的醋酸盐，或把上述异构物的混合物的丙二酸盐，经分部再结晶法处理，以得到非对映异构物Ａ的丙二酸盐，和用一种盐基处理这盐后，把这产品与Ｌ－（－）－苹果酸反应，以沉淀出非对映异构物Ａ的右旋光异构物Ｌ－（－）－苹果酸盐，或用一种盐基处理Ｌ－（－）－苹果酸盐，或用一种可作为药用的酸进一步处理所得到的右旋光异构物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：玉泽，一治，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]