本发明专利技术公开了式（Ⅰ）表示的Ｎ－［１］—（１，２－顺式－２－卤代环丙基）－取代的吡啶酮羧酸衍生物或其盐。这些化合物对多种传染性细菌具有良好的抗菌活性，以口服或非肠胃给药的方式用作抗菌剂。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于用于人体和兽用的药物、鱼类药物、农业化学药品和防腐剂的抗菌化合物。已知具有稠合的吡啶酮羧酸骨架的喹诺酮衍生物是合成的抗菌剂，并提供了在其1-位上有环丙基取代的，优良的抗菌化合物。还知道在环丙基的2-位上引入与吡啶酮羧酸部分为顺式构型的氟原子的1-环丙基喹诺酮衍生物也显示了良好的抗菌活性，正如JP-A-87-12760中所公开的(这里所用的术语“JP-A”的意思是指未经审查的、公开的日本专利申请)。人们认为它们不仅有良好的抗菌活性，而且有更好的安全性。在1-位上带有顺式-氟代环丙基基团的喹诺酮衍生物的一个实例如下图所示 上述在1-位上有包括顺式-氟代环丙基在内的顺式-卤代环丙基的喹诺酮衍生物在抗菌活性和安全性上具有优良的性能。在这些化合物中，既使在吡啶酮羧酸部分的7-位上只有一个没有立体异构的取代基，由于吡啶酮羧酸部分与卤原子之间相对于环丙烷环的立体关系，卤代环丙烷环本身就给出了两种对映体，如下图所示 其中R1、R2、A、X1和X2的定义见下文。只要这些喹诺酮衍生物是外消旋体，它们就可用作药物。另一方面，当吡啶酮羧酸部分的7-位取代基有立体异构现象时，这些喹诺酮衍生物包括四种非对映体。对于非对映体的混合物来说，很难确定出具有优良性能的物质并把它们作为药物供应。由以上情况看来，专利技术者们已经做了很大的努力，从它们的非对映体中得到1-(1，2-顺式-2-氟代环丙基)-取代的喹诺酮衍生物的单一异构体。他们已经成功地得到了顺式-2-氟代环丙基胺的各种对映体的纯异构体，作为更进一步研究的结果，他们还成功地由上述胺开始合成了仅仅是由氟代环丙烷环的立体构型引起的喹诺酮衍生物的各种对映体。成功地得到用作中间体的对映体的喹诺酮衍生物使之有可能由与在7-位上引入了环氨基团的胺的单一异构体反应，合成含有一种非对映体的光学活性的喹诺酮衍生物。已经证明，这样的非对映体，每一种都比只有环丙基基团的取代的，相应的喹诺酮衍生物的抗菌活性更高，而且还由于选择性毒性明显得到改善而具有更高的安全性。本专利技术就是基于这一发现完成的。本专利技术涉及由式(Ⅰ)表示的N1-(1，2-顺式-2-卤代环丙基)-取代的吡啶酮羧酸衍生物或其盐 其中R1表示取代或未取代的氨基、羟基、硫羟基或氢原子;R2表示取代或未取代的环氨基，在其环上至少含有一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子;A表示C-X3或氮原子;X1和X2可以相同或不同，都表示卤原子;X3表示卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、三氟甲基或氢原子;条件是R1为氢原子和R2为哌嗪或4-烷基取代的哌嗪残基的情况除外。式(Ⅰ)表示的化合物和其盐具体地包括R2为可以被取代的环氨基的化合物;R2为可以被羟基、1-6个碳原子的烷基或者是取代或未取代的氨基取代的4-7节环氨基的化合物;R2为吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氮杂二环庚烷或二氮杂二环辛烷残基的化合物;R2为含有单一立体异构体的环氨基的化合物;R2为3-氨基吡咯烷基的化合物;R2为7-氨基-5-氮杂螺〔2，4〕-庚烷-5-基的化合物;以及X2为氟原子的化合物。更具体地说，按照本专利技术的化合物包括7-〔3-(S)-氨基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔1，2-顺式-2-氟代环丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸、7-〔3-(S)-氨基-1-吡咯烷基〕-8-氯-6-氟-1-(1，2-顺式-氟代环丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸、7-〔7-氨基-5-氮杂螺〔2，4〕庚烷-5-基〕-8-氯-6-氟-1-(1，2-顺式-2-氟代环丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸、5-氨基-7-〔3-(S)-氨基-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-(1，2-顺式-2-氟代环丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸、7-〔4-(S)-氨基-2-(S)-甲基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-(1，2-顺式-2-氟代环丙基)-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸、7-〔3-(R)-〔1-(S)-氨基乙基〕-1-吡咯烷基〕-8-氯-6-氟-1-(1，2-顺式-2-氟代环丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸、7-〔3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-(1，2-顺式-2-氟代环丙基)-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸、7-〔4-(S)-氨基-2-(S)-甲基-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-(1，2-顺式-2-氟代环丙基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸、5-氨基-7-〔7-氨基-5-氮杂螺〔2，4〕-庚烷-5-基〕-6，8-二氟-1-(1，2-顺式-2-氟代环丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，以及它们的盐。在式(Ⅰ)中，当X3表示卤原子时，X1和X3最好都为氟原子或氯原子，X2最好是氟原子。R1表示取代或未取代的氨基、羟基、硫羟基或氢原子，最好是未取代的氨基、甲氨基或氢原子。R2表示环氨基，优选的是4-7节，更优选的是5-6节环环氨基。环氨基可进一步含有一个或数个氧原子、硫原子和/或氮原子，如恶唑烷、吗啉、噻唑烷、硫代吗啉、咪唑烷、吡唑烷和哌嗪残基，在这些环氨基中优选的是吡咯烷残基和哌嗪残基。环氨基可以有取代基，如极性基团(例如取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基烷基、5-取代-2-氧代-1，3-二恶戊环4-基甲基、羟基)和最多含6个碳原子的直链、支链或环烷基。优选的极性基团是未取代的氨基、氨基甲基、1-氨基乙基和羟基;优选的烷基是甲基、乙基、丙基、偕二甲基、偕二乙基，且更进一步来说，这些偕-烷基最好是形成环丙烷或环丁烷环，它们通过螺接键合到环氨基骨架上。环氨基还包括由接于4-7节环氨基所形成的二环氨基。这些环氨基的说明实例，特别是含有二级胺部分的实例如下所示 其中R3、R4、R5、R6可以相同或不同，它们均表示氢原子或有1-6个碳原子的烷基;R7、R8和R9可以相同或不同，均表示氢原子或有1-6个碳原子的烷基，条件是R7、R8和R9均为氢原子以及R7和R9为氢原子、R8为有1-6个碳原子的烷基的情况除外;R10和R11可以相同或不同，都表示氢原子或含1-6个碳原子的烷基;R12和R13可以相同或不同，都表示氢原子或含1-6个碳原子的烷基，或可以相互连接形成由亚甲基链组成的3-6节环;星号表示不对称中心。这种环氨基的实例有3-氨基吡咯烷基、3-甲氨基吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、3-乙氨基吡咯烷基、3-丙氨基吡咯烷基、3-异丙氨基吡咯烷基、3-氨基-4-甲基吡咯烷基、3-氨基-5-甲基吡咯烷基、3-氨基-4，5-二甲基吡咯烷基、3-甲氨基-4-甲基吡咯烷基、3-甲氨基-5-甲基吡咯烷基、3-甲氨基-4，5-二甲基吡咯烷基、3-二甲氨基-4-甲基吡咯烷基、3-二甲氨基-5-甲基吡咯烷基、3-二甲氨基-4，5-二甲基吡咯烷基、3-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、4-乙基-3，5-二甲基哌嗪基、4-异丙基-3，5-二甲基哌嗪基、3-氨基甲基吡咯烷基、3-甲氨基甲基吡咯烷基、3-(1-氨基)乙基吡咯烷基、3-(1-甲氨基)乙基吡咯烷基、3-(1-乙氨基)乙基吡咯烷基、3-(1-氨基)丙基本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备由下式表示的Ｎ↓〔１〕－（１，２－顺式－２－卤代环丙基）取代的吡啶酮羧酸的方法，＊＊＊其中Ｒ↑〔１〕表示取代或未取代的氨基、羟基、硫羟基或氢原子；Ｒ↑〔２〕表示取代或未取代的环氨基，在该环氨基的环上至少含有一个选自氮原子、氧原子 或硫原子的杂原子；Ａ表示Ｃ－Ｘ↑〔３〕或氮原子；Ｘ↑〔１〕和Ｘ↑〔２〕可以相同或不同，都表示卤原子；以及Ｘ↑〔３〕表示卤原子，有１－６个碳原子的烷基、有１－６个碳原子的烷氧基、氰基、三氟甲基或氢原子；条件是Ｒ↑〔１〕为氢原子和Ｒ↑〔２〕为哌嗪或４－烷基－取代哌嗪的情况除外；该方法包括使下式的７－卤代－１－（１，２－顺式－２－氟代环丙基）－吡啶酮羧酸：＊＊＊其中Ｒ↑〔１〕、Ｘ↑〔１〕、Ｘ↑〔２〕和Ａ的定义同上文，Ｘ表示卤原子，与环胺化合物Ｒ↑〔２〕－Ｈ反应，其中Ｒ↑〔２ 〕的定义同上文，该化合物可以用常用的保护基团保护。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：早川勇夫，木村阳一，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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