制备治疗动脉硬化的药物组合物的方法技术

一种含有嘧啶并〔２，１－ｂ〕苯并噻唑衍生物的治疗动脉硬化药物。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于含有嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物的治疗动脉硬化药物。药物治疗动脉硬化是为了防止动脉硬化发展和/或者预防动脉硬化。这种药物治疗的另一个目的是在已发现动脉硬化症状后防止其发病。为了预防动脉硬化，需要消除动脉硬化的致病因素，例如血脂过多、吸烟或肥胖。另一方面，已有人指出，血小板与动脉硬化有密切联系，并且根据一种血栓形成假说，血小板是引起动脉硬化的主要因素。在这种情况下，人们已使用抑制血小板凝结的各种抗凝剂作为预防动脉硬化的药物。本专利技术的一个方面是关于一种降血脂药物;血脂过多被认为是引起动脉硬化的主要因素。具体些说，本专利技术是关于含有嘧啶并苯并噻唑衍生物作为降血脂有效成分的药物。本专利技术另一方面是关于一种抑制血小板凝结的抗凝剂，其中含有嘧啶并苯并噻唑衍生物作为有效成分。这种抗凝剂可用于控制血小板前列腺素的合成，从而可减轻形成血栓或阻塞性动脉疾病症状。在美国，由冠状动脉疾病引起的各种心脏病是首要致死因素，并且几乎所有这类疾病的患者都遭受动脉硬化之苦。人们认为，这类疾病或症状与下列因素密切相关饮食不当、肥胖、高血清胆固醇水平、缺乏运动、精神压力、高血压以及吸烟。在日本，人们预言由于同样原因遭受这类疾病之苦的患者将来会增加;尤其是现代日本人有同欧洲人和美洲人一样吃高热值饮食的趋势。因此可以说，这类动脉硬化疾病是发达国家的现代病。同时，患血脂过多症的病人会受到脂蛋白，尤其是低密度脂蛋白(LDL)或极低密度β-脂蛋白(β-VLDL)的增加所产生的严重影响。对于由血脂过多引起的症状，已知脂质(长链脂肪酸与醇形成的酯及其类似物)的沉积决定于血清的脂含量，并已知粥样斑点是脂质沉积而形成的。使用消除高脂血的药物组合物或药物可以抑制或减缓粥样斑点的形成和扩大。目前临床上使用的消除高脂血的药物组合物，其功能或效果可粗分为以下几类(1)抑制肝脏中胆固醇的合成;(2)促进胆固醇的分解代谢(异化)和排出;(3)抑制肠道吸收胆固醇的过程;(4)激活脂肪酶对脂蛋白的活性。下列是具有如上分类的功能或效果的一些药物成分的实例(1)安妥明〔2-(对氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯〕和安妥明丙二醇酯;(2)甲状腺素和泛硫乙胺;(3)胆甾胺(cholestyramine)和亚油甲苄胺;(4)硫酸葡聚糖。但迄今还没有人发现嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物具有治疗高脂血症的作用。对嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物进行研究后，我们发现，本专利技术化合物具有降LDL和β-VLDL的作用;LDL和β-VLDL易引起内皮损伤和动脉硬化。本专利技术化合物的另一个作用是抑制血小板凝结，从而可防止血流阻塞并抑制血液凝固。称为“血小板凝结抑制剂”的常规药物主要是用来防止形成血栓，因为血栓一经形成就难以重新溶解或从血液中除去。另一方面，最近有人指出，象局部缺血、脑血管障碍、糖尿病等形成血栓的疾病是十分严重的。众所周知，血栓形成受血管壁、血液组成、血流状况的影响，并且人们还认为，考虑以下因素的作用也是很重要的血管内皮、血小板活化、血纤维蛋白的形成、血纤维蛋白溶解系统的衰退、血流变化以及网状内皮系统。特别重要的因素是血小板在受损的血管壁上的附着、血小板内容物的放出及其凝结反应。人们对前列腺素(PG)及其衍生物的作用进行了研究和解释。例如，前列腺素(PG)及其衍生物是在血小板受到刺激时，由构成血小板膜的成分合成的。具体地说，血小板被激活时，在磷脂酶作用下，花生四烯酸从血小板膜的磷脂中游离出来，并在环氧酶(cyclooxygenase)作用下生成PGG2和PGH2;后二者是前列腺素的内过氧化物。此后，这些前列腺素内过氧化物与凝血噁烷A2合成酶作用而生成凝血噁烷A2(TXA2)。TXA2具有极强的血小板凝结作用。另一方面，血管壁含有一种能把PGG2和PGH2转变为前列环素(PGI2)的酶。PGI2具有抑制血小板凝结的作用，其强度与TXA2的作用相当。由此人们认为，TXA2与PGI2之间的平衡对于血栓形成有重要影响。已知不只是血栓类病症，还有动脉阻塞性病症，其患者的TXB2(TXA2的稳定代谢产物)值都比健康人高很多。这表明上述患者的血小板处在一种易于凝结的状态下。根据这种情况，为了预防或治疗这些疾病，近来临床治疗上正愈来愈多地应用各种血小板凝结抑制剂。此外，近来还有人尝试用抗血栓剂或抗血栓药物来抑制癌症转移。同时，目前临床应用的血小板凝结抑制剂按其作用或效果可分为以下两类。第一类包括“血小板中前列腺素合成抑制剂”;第二类包括“c-AMP磷酸二酯酶抑制剂”或“腺苷酸环化酶促进剂”。已知的血小板中前列腺素合成抑制剂有阿司匹林、消炎痛和咪唑衍生物。已知的“c-AMP磷酸二酯酶抑制剂”有罂粟碱和潘生丁，而ticlopidine是已知并已广泛应用的“腺苷酸环化酶促进剂”。最近人们根据动物实验结果进一步认识到，阿斯匹林、潘生丁和ticlopidine具有抑制癌转移的作用。但迄今还无人从嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物中找到优良的血小板凝结抑制剂。本专利技术的目的之一是提供一种嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物。该衍生物具有改进的抑制血小板凝结的效果;这种改进的效果优于已知的各种血液凝结抑制剂。本专利技术的基础在于发现某些嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物具有出人意料的降低血液中脂肪浓度的作用;这种降低脂肪浓度的作用程度比预期的要高。这是在小鼠动物实验中检验上述衍生物的活性时发现的。本专利技术的基础还在于进一步发现在兔动物实验中检验某些嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物的活性时，这些衍生物具有出人意料的抑制血小板凝结的作用，且作用程度出乎预料。简言之，本专利技术提供一种治疗动脉硬化药物，尤其是一种减少血液中高脂肪含量的药剂，或是一种抑制血小板凝结的抗凝剂。该药物中含有用下面式(Ⅰ)表示的一种嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物 式中ph为取代未取代的苯基;R为含1～5个碳原子的烷基。本专利技术所使用的式Ⅰ化合物例如可按下述方法制备(有一种制备方法将在具体实施例中详细描述。) 实施例1(A)2-(对甲氧亚苄基氨基)苯并噻唑-化合物(Ⅱ)的制备在一个Dien-stark反应器中，将2-氨基苯并噻唑(10.5g，0.07mol)和对甲氧基苯甲醛(9.53g，0.07mol)与对甲苯磺酸(0.05g)在溶剂(二甲苯60ml)中一起加热回流，同时除去水。减压蒸出溶剂后，所得结晶在丙酮中重结晶，得到10.3g化合物(Ⅱ)(产率55%)，为黄色针状结晶，熔点为89～91℃〔文献熔点91～92℃，M.Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull.，24，2532(1976)〕。化合物(Ⅱ)的一些特征如下IR(KBr)1600cm-11H-NMR(CD3OD-CDCl3)δ3.83(3H，s，OMe)，6.83-8.10(8H，m，环-H)9.00(1H，s，CH＝N)。(B)2-(对甲氧苯基)-3-苯基嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑-4(4H)-酮-化合物(Ⅰ)的制备在搅拌和冰-盐浴冷却下(-15～-10℃)，向2-(对甲氧亚苄基氨基)苯并噻唑(2.68g，0.01mol)和三乙胺(1.52g，0.015mol)的无水1，2-二甲氧基乙烷(DME，120ml)溶液中滴加x-氯苯基乙酰氯(2.27g，0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗动脉硬化药物，它含有以下式（Ｉ）所表示的一种嘧啶并〔２，１－ｂ〕苯并噻唑衍生物作为有效成分：＊＊＊（Ｉ）式中ｐｈ是取代或未取代的苯基，Ｒ是含１～５个碳原子的烷基。

【技术特征摘要】
JP 1987-7-27 187383/87;JP 1986-8-28 202357/861.一种治疗动脉硬化药物，它含有以下式(I)所表示的一种嘧啶并[2，1-b]苯并噻唑衍生物作为有效成分 式中ph是取代或未取代的苯基，R是含1～5个碳原子的烷基。2.按权利要求1所述的治疗动脉硬化药物，其中该嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物是口服制剂形式。3.一种治疗动脉硬化组合物，它含有有效量的式(Ⅰ)表示的化合物以及医药上适宜的载体。4.按权利要求3所述的组合物，其中该载体是稳定剂、防腐剂、缓冲剂和等渗剂中的任一种或多种。5.含有作...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹羽龙史，片桐信弥，加藤铁三，志鸟善保，堀内次郎，
申请(专利权)人：美克德株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]