用于预防和治疗动脉硬化的药物组合物制造技术

一种药物组合物，含有从血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂中选择的一种或两种以上的药物，与从胰岛素抵抗性改善剂中选择的一种或两种以上的药物作为有效成分。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
药物组合物的制作方法专利说明药物组合物 本专利技术是关于一种药物组合物，含有从血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂药物中选择的一种或两种以上的药物，同从胰岛素抵抗性改善剂中选择的一种或两种以上的药物作为有效成分(特别用于预防或治疗动脉硬化的组合物)；在制造药物组合物(特别用于预防或治疗动脉硬化的组合物)中从血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂中选择的一种或两种以上的药物和胰岛素抵抗性改善剂中的一种或两种以上的药物的应用，或者将从血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂中选择的一种或两种以上的药物和胰岛素抵抗性改善剂中的一种或两种以上的药物的有效量组合投与温血动物，用于预防或治疗疾病(特别是动脉硬化症)的方法。伴随着饮食结构的欧美化和人口的老龄化，粥样动脉硬化症日趋增加。这种疾病是引发心肌梗塞、脑溢血的主要原因，须寻找到有效的预防和治疗方法。作为引发粥样动脉硬化的危险因子，包括有高血脂症(特别是高胆固醇血症)、高血压症、基于胰岛素抵抗性的糖代谢异常。另外，这些危险因子以并发症(综合症X)形式引起发病的情况也很多，被认为是互相作用的缘故[Diabetes，37，1595-1607(1988)]。为了预防和治疗粥样动脉硬化症，进行了抑制高血脂症、高血压症或胰岛素抵抗性等各种危险因素的尝试。普伐他汀这样的HMG-CoA还原酶抑制剂可改善高血脂症，但单剂量用药对粥样动脉硬化没有充分的抑制效果[Biochim Biophys Acta，960，294-302(1988)]。另外，象曲格列酮(troglitazone)这样的胰岛素抵抗性改善剂，也不能说单剂量用药便可以对粥样动脉硬化有充分抑制效果。一方面，在高血压治疗剂中，把抑制肾素-血管紧张素类的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂[Hypertension，15，327-331(1990)]、血管紧张素II受体拮抗剂[Jpn.Circ.J.，60(Suppl.I)，332(1996)]给正常血压的高胆固醇血症动物服药，有报告报道可以抑制粥样动脉硬化病变。血管紧张素II不仅有收缩血管的作用，而且还对PDGF等增殖因子产生刺激作用[Hypertension，13，706-711(1989)]，对中性白细胞、巨噬细胞产生游走刺激作用[Eur.Heart J.，11，100-107(1990)]。目前，虽然肾素-血管紧张素类抑制剂抑制粥样动脉硬化的机理还不清楚，降血压作用的机理可能是作用于其它病变区域。可是，肾素-血管紧张素类抑制剂不能降低血清脂质[J.Cardiovasc.Pharmacol.，15，S65-S72(1990)]，单剂量给药对治疗有局限性。另外，即使给糖尿病患者同时服用曲格列酮、格列本脲及卡托普利，也不能完全说明与预防和治疗动脉硬化有关[Clin.Pharm.，9(Supp.3)，39-60(1993)]。认识到预防和治疗动脉硬化病的重要性之后，本专利技术的专利技术者做了许多仔细认真的研究，发现了解决上述问题的方法，包括以前技术上的问题。通过使用从血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂中选择的一种或两种以上的药物，与在胰岛素抵抗性改善剂中选择的一种或两种以上的药物组合而得到的药物组合物，从而达到了预防或/和治疗动脉硬化的效果。本专利技术提供了含有从血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂中选择的一种或两种以上的药物，同从胰岛素抵抗性改善剂中选择的一种或两种以上的药物作为有效成分的一种药物组合物(特别用于预防或治疗动脉硬化的组合物)，在制备药物组合物(特别用于预防或治疗动脉硬化的药物组合物)中，从血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂中选择的一种或两种以上的药物，同从胰岛素抵抗性改善剂中选择的一种或两种以上的药物的应用，将从血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂中选择的一种或两种以上的药物，与胰岛素抵抗性改善剂中的一种或两种以上的药物的有效量组合投与温血动物，用于预防和治疗疾病的方法(特别是动脉硬化症)，或者从血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂中选择的一种或两种以上的药物，与胰岛素抵抗性改善剂中的一种或两种以上的药物同时或者不同时间给药的医药组合物。本专利技术的药物组合物(特别用于预防或治疗动脉硬化的药物组合物)的有效成分或预防或治疗疾病(特别是动脉硬化病)的有效成分，含有从血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂中选择的一种或两种以上的药物，和在胰岛素抵抗性改善剂中选择的一种或两种以上的药物。血管紧张素II受体拮抗剂作为本专利技术的有效成分，有代表性的可举出例如日本专利特开平5-78328号公报，日本专利特开昭63-23868号公报，日本专利特开平4-364171号公报，日本专利特开平4-159718号公报或者日本专利特表平4-506222号公报等记载的联苯基四唑化合物及联苯基羧酸化合物，其中优选联苯基四唑化合物，更优选CS-866、氯沙坦(losartan)、坎迪沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)或依波沙坦(irbesartan)，更好的有CS-866、氯沙坦或坎迪沙坦，最优选CS-866。以下是血管紧张素II受体拮抗剂代表物的平面结构式。CS-866记载于日本专利特开平5-78328号公报，其化学名为(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-〔2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基〕咪唑-5-甲酸酯，本申请的CS-866，其羧酸衍生物包括药理学上允许的羧酸衍生物的酯类(CS-866等)或其药理学上允许的盐类。氯沙坦(DUP-753)记载于日本专利特开昭63-23868号公报，美国专利第5,138,069号公报，其化学名为2-丁基-4-氯-1-〔2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基〕-1H-咪唑-5-甲醇，本申请的氯沙坦，包括它的在药理学上允许的盐类(例如氯沙坦·钾盐等)。坎迪沙坦(TCV-116)记载于日本专利特开平4-364171号公报、EP-459136号公报，美国专利第5,354,766号公报，其化学名为1-(环己基氧羰基氧)乙基2-乙氧基-1-〔2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基〕-1H-苯并咪唑-7-甲酸酯。本申请的坎迪沙坦，其羧酸衍生物包括它的药理学上允许的羧酸衍生物的酯类(TCV-116等)或其药理学上允许的盐类。缬沙坦(CGP-48933)记载于日本专利特开平4-159718号公报、EP-433983号公报等，其化学名为(S)-N-戊酰-N-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基甲基]缬氨酸，本申请的缬氨酸包括它的药理学上允许的酯类或在药理学上允许的盐类。依波沙坦(SR-47436)记载于日本专利特表平4-506222号公报，WO91-14679号公报，其化学名为2-N-丁基-4-螺环戊烷-1-〔2’-(四唑-5-基)联苯基-4-基甲基〕-2-咪唑啉-5-酮，本申请的依波沙坦，包括它的药理学上允许的盐类。另外，上述化合物含有不对称碳原子的时候，本专利技术的血管紧张素II受体拮抗剂包括它的光学异构体以及这些异构体的混合物。还包括上述化合物的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，含有从血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂中选择的一种或两种以上的药物，与从胰岛素抵抗性改善剂中选择的一种或两种以上的药物作为有效成分。2.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂为联苯四唑化合物或联苯羧酸化合物，血管紧张素转换酶抑制剂为四氢硫氮化合物、脯氨酸化合物、哒嗪并二氮化合物、甘氨酸化合物、咪唑烷化合物或异喹啉化合物。3.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂选自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、缬沙坦、依波沙坦、替莫普利、卡托普利，依那普利、赖诺普利、西拉普利、地拉普利、阿拉普利、咪达普利及奎那普利。4.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂选自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、缬沙坦、依波沙坦、替莫普利、卡托普利及依那普利。5.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂选自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦及替莫普利。6.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂选自CS-866、氯沙坦及坎迪沙坦。7.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂是CS-866。8.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂选自血管紧张素II受体拮抗剂。9.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂选自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、缬沙坦及依波沙坦。10.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂选自血管紧张素转换酶抑制剂。11.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂是替莫普利。12.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的胰岛素抵抗性改善剂是四氢噻唑二酮化合物、噁唑烷二酮化合物或噁二唑烷二酮化合物。13.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的胰岛素抵抗性改善剂选自曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮和BRL-49653。14.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的胰岛素抵抗性改善剂选自曲格列酮及吡格列酮。15.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的胰岛素抵抗性改善剂是曲格列酮。16.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂选自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、缬沙坦、依波沙坦、替莫普利、卡托普利，依那普利、赖诺普利、西拉普利、地拉普利、阿拉普利、咪达普利及奎那普利；胰岛素抵抗性改善剂选自曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮和BRL-49653。17.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂选自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、缬沙坦、依波沙坦、替莫普利、卡托普利及依那普利；胰岛素抵抗性改善剂选自曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮和BRL-49653。18.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂选自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦及替莫普利；胰岛素抵抗性改善剂选自曲格列酮及吡格列酮。19.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂选自CS-866、氯沙坦及坎迪沙坦；胰岛素抵抗性改善剂选自曲格列酮及吡格列酮。20.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂是CS-866；胰岛素抵抗性改善剂选自曲格列酮及吡格列酮。21.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂选自CS-866、氯沙坦及坎迪沙坦；胰岛素抵抗性改善剂是曲格列酮。22.根据权利要求1中记载的药物组合物，其中作为有效成分的血管紧张素II受体拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂是CS-866；胰岛素抵抗性改善剂是曲格列酮。23.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：辻田代史雄，藤原俊彦，佐田登志夫，前田尚之，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：