醛糖还原酶抑制剂和糖原磷酸化酶抑制剂的组合物制造技术

药物组合物和方法，包括醋糖还原酶抑制剂和糖原磷酸化酶抑制剂。该组合物和方法用于治疗抗胰岛素疾病例如糖尿病和减轻因局部缺血引发的组织损伤。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及醛糖还原酶抑制剂和糖原磷酸化酶抑制剂的药物组合物，装这类组合物的试剂盒和用这类组合物治疗患有糖尿病、高血糖、高胆固醇血、高血压、高胰岛素血、高脂血、动脉粥样硬化和组织局部缺血的哺乳动物。虽然早期发现了胰岛素，随后普遍用它们以治疗糖尿病，并且后期发现和使用磺酰脲(例如氯磺丙脲TM(Pfizer)、甲磺丁脲TM(Upjohn)、醋磺环己脲TM(E．I．Lilly)、甲磺氨脲TM(Upiohn)、双胍(例如苯乙双胍TM(Ciba Geigy)、二甲双胍TM(G．D．Searle)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如PrecoseTM(Bayer))和胰岛素致敏剂(例如RezulinTM(ParkeDavis))作为口服降血糖药，但是糖尿病的治疗仍存在着需求。大约10％的糖尿病人需要使用胰岛素，其中合成的降血糖药没有效果(Ⅰ型糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病mellitus)，需要多倍的日剂量，通常靠自己注射。胰岛素的合适剂量常常要通过尿样或血样中的糖量来确定。给以过量的胰岛素会引发低血糖症，从血葡萄糖中的中度异常到昏迷或甚至死亡。非胰岛素依赖性糖尿病mellitus(Ⅱ型糖尿病，NIDDM)的治疗通常采用饮食，锻炼，口服药例如磺酰脲，在大多数严重情况下是和胰岛素的结合疗法。但是，临床使用的降血糖药会产生其他的副作用，因而限制了它们的使用。在任何情况下，这些药物中的一种药物在个别情况下会失效，而另一种药物会获得成功。很显然对副作用小或其他药物失效场合下获得成功的降血糖药有持续的需求。醛糖还原酶抑制剂构成了一类化合物，用它们预防和治疗因糖尿病例如糖尿病神经病和肾病的并发症引起的疾病已经广为人知。本领域中的熟练技术人员对于这些化合物是众所周知的并且通过标准生物学试验易于确定。例如化合物zopolrestat、1-2，3-二氮杂萘乙酸、3，4-二氢-4-氧代-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-是已知的，例如共同转让给Larson等人的US4939140(该公开文本引入本文作为参考)连同与此有关的许多化合物已经用作醛糖还原酶抑制剂。zopolrestat具有下列结构 并且作为醛糖还原酶抑制剂用于治疗因糖尿病mellitus引发的上述并发症。人们已经指出某些醛糖还原酶抑制剂用于降低哺乳动物的脂质量。例如参见Kallai-sanfacon的US4492706(该公开文本引入本文作为参考)和EP0310931A2(Ethyl Corporation)。Going共同转让的US5064830(该公开文本引入本文作为参考)公开了包括zopolrestat在内的某些氧代-2,3-二氮杂萘基乙酸的用途，用来降低血尿酸的量。共同转让的美国专利申请号08／059688公开了包括zopolrestat在内的某些醛糖还原酶抑制剂的用途，用来降低人体的血脂的量。该公开文本提到了由治疗因血液中甘油三酯含量增加而引发的疾病所产生的治疗实用性，这类疾病包括心血管病症例如血栓形成、动脉硬化、心肌梗塞和心绞痛。在美国和西欧，人们认识到动脉硬化，一种动脉疾病，是导致死亡的原因。众所周知，病理学后果导致动脉硬化和闭塞性心脏病。该后果的早期阶段是在颈动脉、冠状动脉和大脑动脉和主动脉上形成“脂肪条纹”。这些损害由于主要在平滑肌细胞内和动脉和主动脉内膜层的巨噬细胞中发现有脂质沉积而使颜色变黄。此外，假定在脂肪条纹内发现的大部分胆固醇依次引发“纤维斑”的发展，所述“纤维斑”是由充满脂质和周围有外细胞脂质、胶原、弹性蛋白和蛋白多糖的聚集内膜平滑肌细胞组成的。细胞与基质一起构成覆盖细胞碎片的深度沉积物和更外面的细胞脂的纤维冠。该脂主要是游离的和酯化的胆固醇。纤维斑形成缓慢，早晚会钙化和坏死，促成引起动脉闭塞和倾向壁血栓形成和动脉肌痉挛的“并发损害”，动脉肌痉挛是晚期的动脉硬化。流行病学显示有力地证明了高血脂作为因动脉硬化引起心血管疾病(CVD)的主要危险因素。近年来，医学同行的领头人已经重新强调降低血浆胆固醇量和低脂蛋白胆固醇密度，特别是作为CVD预防的主要步骤。目前已知的“正常”上限要比至今已知的低很多。结果，大多数西方人现在认识到是特别危险的。这种依赖性危险因素包括葡萄糖不耐症、左心室肥大、高血压和呈男性性症。在糖尿病中特别流行的是心血管疾病，至少部分是因为在居民中有很多相关的危险因素存在。因此，在一般居民中，特别是在糖尿病中，高脂血的成功治疗对医学界来说是极其重大的。高血压是一种存在于人类居民中的疾病，作为继发症状改变了其他病症例如肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤或内分泌病症。但是，在致病因素或病症未知的许多病人中也证明患有高血压。而这些“主要”的高血压常常与诸如多脂、糖尿病和高甘油三酯血症的病症有关，这些病症之间的关系尚不清楚。此外，许多病人在完全缺乏任何其他患病信号或病症的情况下显示出高血压症状。已知高血压会直接导致心力衰竭、肾衰竭和中风(脑出血)。这些疾病会引发病人在短时间内死亡。高血压也会促进动脉粥样硬化和冠状疾病的发展。这些疾病使病人的体质逐渐衰弱，长期下去导致死亡。虽然人们确信有许多因素诱发疾病发作，但是诱发自发高血压的确切原因尚不清楚。在这些因素中，包括紧张、失控的激动、失调的激素释放(肾素、血管紧张素、醛固酮系统)、由于肾功能失常引起的盐和水的过量、因压缩血管和遗传因素引起的血管系统的壁增厚和肥大。人们已经考虑到了上述因素着手对自发高血压进行治疗。因此，已经开发和销售了作为抗高血压药用的广大范围的β-受体阻滞剂、血管收缩药、血管紧张素转化酶抑制剂等。已经证明利用这些化合物治疗高血压明显地预防了短期死亡例如心力衰竭、肾衰竭和脑出血。但是，因高血压而造成动脉粥氧硬化或心脏病在较长的时间内仍然是一个问题。这暗示尽管高血压得到了降低，但是自发高血压的根本原因是对这种治疗无反应。高血压与增加的血胰岛素量有关，这种疾病称为高胰岛素血。胰岛素，一种主要是促进葡萄糖利用率、蛋白质合成和中性脂的形成和贮藏的一种肽激素，它也促进了血管细胞的生长和增加肾钠滞留，这只是其中的原因之一。这后一种功能可在不影响葡萄糖量的情况下得以实现并且已知是引发高血压的原因。末梢血管系统生长例如会引发末梢毛细管的收缩；同时钠滞留增大了血液体积。因此，降低高胰岛素血中胰岛素的量可预防异常的血管生长和由高胰岛素数量引起的肾钠滞留，由此减轻高血压病。心脏肥大是突发性死亡、心肌梗塞和充血性心力衰竭发展的主要危险因素。这些心脏疾病至少部分是由于在门诊病人以及手术前后期间发生的局部缺血和灌注(reperfusion)后增加了对心肌损害的敏感性而引起的。医学上仍然需要预防或减轻不利于心肌的手术前后的结果、尤其是手术前后的心肌梗塞的药物。非心脏和心脏外科都与心肌梗塞和死亡的基本危险有关。7百万病人中进行非心脏外科的一些病人被认为是危险的，手术前后死亡的发病率和严重的心脏并发症在一些组中高达20-25％。另外，每年进行冠状旁路外科的400000病人中，手术期间的心肌梗塞估计为5％，死亡为1-2％。目前，在降低手术前后心肌局部缺血造成的对心脏组织的损害或增强心脏抵抗局部缺血发作的领域中没有市售的药物可以治疗。这类治疗是先期进行的，旨在救生和缩短住院期，提高生命质量，降低高危病人的综合健本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，含治疗有效量的下列化合物：ａ．醛糖还原酶抑制剂；ｂ．糖原磷酸化酶抑制剂；和ｃ．药物载体。

【技术特征摘要】
US 1997-11-21 60/066,3651．一种药物组合物，含治疗有效量的下列化合物a．醛糖还原酶抑制剂；b．糖原磷酸化酶抑制剂；和c．药物载体。2．根据权利要求1的药物组合物，其中．醛糖还原酶抑制剂是1-2，3-二氮杂萘乙酸、3，4-二氢-4-氧-3-[[5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-或其可药用盐。3．根据权利要求2的药物组合物，其中糖原磷酸化酶抑制剂是5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代-丙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((顺)-二羟基吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代丙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基］酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；5-氟-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基］-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺；或5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁炕-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。4．根据权利要求3的药物组合物，其中醛糖还原酶抑制剂的用量为约0．1-20毫克／千克。5．根据权利要求4的药物组合物，其中糖原磷酸化酶抑制剂的用量为约0．1-15毫克／千克。6．治疗患抗胰岛素疾病的哺乳动物的方法，包括向所述哺乳动物给药药物有效量的下列化合物；a．醛糖还原酶抑制剂；和b．糖原磷酸化酶抑制剂。7．根据权利要求6的方法，其中抗胰岛素疾病是糖尿病、高胰岛素血、削弱的葡萄糖耐药量、高血糖和／或食物引发的高脂血、Ⅱ型糖尿病、交替性体组成、弱体质的下降、肥胖、高血压、脂血异常症、动脉粥样硬化、组织局部缺血和心血管疾病、肥胖、综合征X、妊娠、传粢疾病、尿毒症、高产气症、皮质醇过多血或其他促肾上腺皮质激素过剩、肢端肥大症、生长激素过剩或多囊卵巢疾病。8．根据权利要求6的方法，其中抗胰岛素疾病是糖尿病。9．根据权利要求8的方法，其中醛糖还原酶抑制剂是1-2，3-二氮杂萘乙酸、3，4-二氢-4-氧-3-[[5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-或其可药用盐。10．根据权利要求9的方法，其中糖原磷酸化酶抑制剂是5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代-丙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲引哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲引哚-2-羧酸[2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(顺-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((顺)-二羟基吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代丙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺；或5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。11．根据权利要求10的方法，其中醛糖还原酶抑制剂的用量为约0．1-20毫克／千克和糖原磷酸化酶抑制剂的用量为约0．1-15毫克／千克。12．根据权利要求11的方法，其中哺乳动物是男人或女人。13．根据权利要求6的方法，其中抗胰岛素疾病是糖尿病。14．根据权利要求6的方法，其中抗胰岛素疾病是多囊卵巢疾病。15．根据权利要求6的方法，其中抗胰岛素疾病是综合征X。16．根据权利要求6的方法，其中抗胰岛素疾病是高血压。17．试制盒，含有a．以第一单位剂量形式的治疗有效量的醛糖还原酶抑制剂和可药用载体；b．以第二单位剂量形式的治疗有效量的糖原磷酸化酶抑制剂和可药用载体；和c．装所述第一剂量形式和第二剂量形式的容器。18．根据权利要求17的试剂盒，其中醛糖还原酶抑制剂是1-2，3-二氮杂萘乙酸、3，4-二氢-4-氧-3-[[5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-或其可药用盐。19．根据权利要求18的试剂盒，其中糖原磷酸化酶抑制剂是5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代-丙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；5-氯-1H吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸p(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(顺-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((顺)-二羟基吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代丙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺；或5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。20．根据权利要求19的试剂盒，其中醛糖还原酶抑制剂的用量为约0．1-20毫克／千克。21．根据权利要求20的试剂盒，其中糖原磷酸化酶抑制剂的用量为约0．1-15毫克／千克。22．用于哺乳动物达到胰岛素敏化效果的药物组合物，含有a．一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是醛糖还原酶抑制剂；和b．一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是糖原磷酸化酶抑制剂其中一定量的第一种化合物和一定量的第二种化合物单独使用不足以达到胰岛素的敏化效果，而一定量第一种化合物和第二种化合物的混合效果要比使用单独量的第一种化合物和第二种化合物，和可药用稀释剂或载体所达到的总胰岛素敏化效果好。23．根据权利要求22的药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴纳瓦拉L迈拉里，丹尼斯J胡佛，伯纳德赫林，朱迪思L特雷德韦，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]