具有改善的治疗范围的、含核苷酸合成抑制剂的制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种制剂，其中包含基本上阻止核苷酸合成抑制剂的肝肠循环或以延迟的方式拮抗核苷酸合成抑制剂作用的化合物和核苷酸合成抑制剂，如白瑞夸尔，Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｍｏｆｅｔｉｌ，２－吗啉代乙基－（Ｅ）－６－（１，３－二氢－４－羟基－６－甲氧基－７－甲基－３－氧代异苯并呋喃－５－基）－４－甲基－４－己烯酸酯、氨甲蝶呤、咪唑立宾和式（Ⅰ）或式（Ⅱ）化合物。该制剂适合于治疗免疫疾病或者癌症或用于器官移植。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
具有改善的治疗范围的、含核苷酸合成抑制剂的制剂的制作方法强碱性阴离子交换剂作为降脂药用于治疗以低密度脂蛋白部分增多为主或者生胆汁性腹泻的杂合家族性高脂蛋白血和其它原发性高胆甾醇血。用作降脂药的合适的活性物质，例如，N-(2-氨基乙基)-N’-[2-[(2-氨基乙基)氨基]乙基]-1，2-乙二胺与(氯甲基)-环氧乙烷的聚合物，又称降胆宁(Colestid)，或者消胆胺(CAS-Nr.11041-12-6)，后者为一种苯乙烯二乙烯基苄基共聚物。在专利申请EP484223；EP529500；US4061767；EP538783或EP551230中描述了异噁唑-或巴豆酰胺衍生物。抑制嘌呤-或嘧啶合成的化合物被称作核苷酸合成抑制剂(Burkhardt und Kalden；Rheumat.Int.(1997)；1785-90)，例如式I和/或式II化合物、白瑞夸尔(Brequinar)(6-氟-2-(2’-氟[1，1’联苯基]-4-基)-3-甲基-4-喹啉羧酸)，Mycophenolatmofetil(2-吗啉代乙基-(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯)、氨甲蝶呤(CAS-Nr.59-05-02)、咪唑立宾(CAS-Nr.50924-49-7)，病人口服后在肠中被吸收并且服药后经过短时的血药浓度升高(吸收峰)后达到恒定高的血药浓度。上述核苷酸合成抑制剂经肝脏和胆汁又重新排到肠中，在肠中又部分地被吸收进入血液中。因此这些化合物经历了肝肠循环。在应用核苷酸合成抑制剂调节免疫系统时令人吃惊地发现对于免疫系统的预期作用只需要这些化合物的短时作用效果。如果长时间维持这些活性物质的血药浓度将增加副作用，而对免疫系统的预期作用并未增强。通过将这一作用效果限定在短时间内可以在维持对免疫系统的所需药物动力学效果的情况下提高治疗的耐受性(＝改善了治疗范围)。对于经历肝肠循环的核苷酸合成抑制剂可以通过使用中断肝肠循环的物质而缩短其作用时间。通过中断肝肠循环，对免疫系统的预期作用继续存在，而副作用大大降低。如果化合物以延迟的方式拮抗核苷酸合成抑制剂的作用-即在核苷酸合成抑制剂用药之后将该化合物给药，也可改善上述核苷酸合成抑制剂的治疗范围。在此，“治疗范围”这一概念应理解为药物耐受性尺度并基本上在产生预期治疗效果的最低剂量和产生副作用的剂量之间的剂量范围。得到改善的标准是，例如白血球数、血红蛋白含量、血细胞比容、谷氨酸草酰乙酸转氨酶的量、谷氨酸丙酮酸转氨酶的量、碱性磷酸酶(来自骨髓)或淀粉酶的量及与未接受治疗病人进行体重比较。因此，本专利技术涉及一种制剂，其中包含1)至少一种基本上阻止核苷酸合成抑制剂肝肠循环或以延迟的方式拮抗核苷酸合成抑制剂作用的化合物，及2)至少一种选自下列的核苷酸合成抑制剂白瑞夸尔，Mycophenolatmofetil，2-吗啉代乙基-(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯、氨甲蝶呤、咪唑立宾和式I或式II化合物 和/或式I或式II化合物的可能立体异构体和/或式II化合物生理学上可接受的盐，其中R1代表a)C1-C4烷基，b)C3-C5环烷基，c)C2-C6烯基或d)C2-C6炔基，R2代表a)-CF3，b)-O-CF3，c)-S-CF3，d)-OH，e)-NO2，f)卤素，g)苄基，h)苯基，i)-O-苯基，k)-CN或l)被下列基团单-或多取代的-O-苯基1)C1-C4烷基，2)卤素，3)-O-CF3，或4)-O-CH3，R3代表a)C1-C4烷基，b)卤素，或c)氢原子，以及X代表a)-CH-或b)氮原子。也可使用核苷酸合成抑制剂和式I和式II化合物或式II化合物的盐的混合物和基本上阻止式I或式II化合物肝肠循环的化合物的混合物。“基本上阻止式I或式II化合物肝肠循环的化合物”这一概念应理解为，例如，强碱性阴离子交换剂，如降胆宁和消胆胺或活性炭。“以延迟的方式拮抗核苷酸合成抑制剂作用的化合物”应理解为化合物，如尿苷，嘌呤，嘌呤核苷酸或嘧啶核苷酸。优选将式I和/或式II化合物和/或式I或式II化合物的可能立体异构体和/或式II化合物的盐，其中R1代表a)甲基，b)环丙基，或c)C3-C5炔基，R2代表-CF3，或-CN，R3代表氢原子或甲基，以及X代表-CH-，与选自降胆宁、消胆胺和活性炭中的至少一种联合使用。特别优选将N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺，N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺，2-氰基-3-环丙基-3-羟基丙烯酸-(4-氰基苯基)酰胺或者N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基-庚-2-烯-6-炔-羧酰胺与消胆胺联合使用。式I或式II化合物可按已知的方法制备，如在EP484223；EP529500；US4061767；EP538783或EP551230中描述的方法。化学反应的原料是已知的或可以根据文献已知的方法容易地合成。烷基、烯基或炔基应理解为碳链为直链或支链的基团。此外，烯基或炔基中也可包含多个双键或者多个三键。环烷基，例如是3到5元单环，如环丙基、环丁基或环戊基。式II化合物的盐，例如钠盐或赖氨酸盐，这些盐可以按欧洲专利申请Nr.EP0769296中所描述的方法制备。本专利技术制剂适合于治疗，例如下列疾病-免疫疾病-与基因治疗介入有关的炎症和细胞毒性过程-癌症，如肺癌、白血病、卵巢癌、肉瘤、卡波西肉瘤、脑膜瘤、肠癌、淋巴癌、脑瘤、血癌、胰腺癌、前列腺癌或皮肤癌-自身免疫疾病，如全身性红斑狼疮或多发性硬化症-风湿病-移植或移植物抗宿主反应或宿主抗移植物反应-由细胞强烈增生引发的疾病-银屑病或非典型性皮炎-变态反应、哮喘、荨麻疹、鼻炎或眼色素层炎-II型糖尿病-囊性纤维变性、结肠炎、肝纤维化或败血症-慢性炎性疾病，如动脉硬化、克罗恩病(Morbus Crohn)、溃疡性结肠炎。本专利技术还涉及制剂的制备方法，其特征在于，将核苷酸合成抑制剂、基本上阻止核苷酸合成抑制剂肝肠循环或以延迟的方式拮抗核苷酸合成抑制剂作用的化合物与药学上合适的、生理上可接受的载体，以及若需要，与其它合适的活性物质、辅料或助剂制成适合用药的剂型。本专利技术制剂还可包含组合物或复合包装，在其中各组分相邻放置并因此可以同时、分开或在时间上间隔地在一个并且是同一个人或动物上给药。优选的是在时间上间隔地在应用基本上阻止式I或式II化合物的肝肠循环的化合物之前应用式I和/或式II化合物。对此，例如，首先应用N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺(以下称作化合物1)，延迟应用能基本上阻止化合物1肝肠循环的消胆胺，就是说，例如，在化合物1给药2小时或4小时后应用。通过化合物1和消胆胺这种时间延迟的方式给药，首先是化合物1在消化道中被自由吸收，在不能被系统性吸收的消胆胺给药后从胆汁中排出的化合物1与消胆胺结合，因此不能重新被吸收，从而起到中止肝肠循环的作用。通过这一方法使化合物1的作用时间和血药浓度迅速降低，但这一血药浓度的迅速降低在病理学动物模型中，如在佐药关节炎模型中在化合物1以约2.5mg/kg/天的低、但刚好还有效的剂量下给药本文档来自技高网...

【技术保护点】
制剂，其中包含１）至少一种基本上阻止核苷酸合成抑制剂肝肠循环或以延迟的方法拮抗核苷酸合成抑制剂作用的化合物，及２）至少一种选自下列的核苷酸合成抑制剂：白瑞夸尔，Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｍｏｆｅｔｉｌ，２－吗啉代乙基－（Ｅ）－６－（１ ，３－二氢－４－羟基－６－甲氧基－７－甲基－３－氧代异苯并呋喃－５－基）－４－甲基－４－己烯酸酯、氨甲蝶呤、咪唑立宾和式Ⅰ或式Ⅱ化合物＊＊＊和／或式Ⅰ或式Ⅱ化合物的可能立体异构体和／或式Ⅱ化合物生理学上可接受的盐，其中Ｒ↑［１］ 代表 ａ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，ｂ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］环烷基，ｃ）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基或ｄ）Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基，Ｒ↑［２］代表 ａ）－ＣＦ↓［３］，ｂ）－Ｏ－ＣＦ↓［３］，ｃ）－Ｓ－ＣＦ↓［３ ］，ｄ）－ＯＨ，ｅ）－ＮＯ↓［２］，ｆ）卤素，ｇ）苄基，ｈ）苯基，ｉ）－Ｏ－苯基，ｋ）－ＣＮ或ｌ）被下列基团单－或多取代的－Ｏ－苯基：ｌ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，２）卤素，３）－Ｏ－ＣＦ↓［３ ］，４）－Ｏ－ＣＨ↓［３］，Ｒ↑［３］代表 ａ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，ｂ）卤素，或ｃ）氢原子，以及Ｘ代表 ａ）－ＣＨ－或ｃ）氮原子。...

【技术特征摘要】
DE 1998-12-10 19857009.81.制剂，其中包含1)至少一种基本上阻止核苷酸合成抑制剂肝肠循环或以延迟的方式拮抗核苷酸合成抑制剂作用的化合物，及2)至少一种选自下列的核苷酸合成抑制剂白瑞夸尔，Mycophenolatmofetil，2-吗啉代乙基-(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸酯、氨甲蝶呤、咪唑立宾和式I或式II化合物 和/或式I或式II化合物的可能立体异构体和/或式II化合物生理学上可接受的盐，其中R1代表a)C1-C4烷基，b)C3-C5环烷基，c)C2-C6烯基或d)C2-C6炔基，R2代表a)-CF3，b)-O-CF3，c)-S-CF3，d)-OH，e)-NO2，f)卤素，g)苄基，h)苯基，i)-O-苯基，k)-CN或l)被下列基团单-或多取代的-O-苯基1)C1-C4烷基，2)卤素，3)-O-CF3，4)-O-CH3，R3代表a)C1-C4烷基，b)卤素，或c)氢原子，以及X代表a)-CH-或c)氮原子。2.按照权利要求1的制剂，其中应用了式I和/或式II化合物和/或式I或式II化合物的可能立体异构体和/或式II化合物的盐，其中R1代表a)甲基，b)环丙基，或c)C3-C5炔基，R2代表-CF3，或-CN，R3代表氢原子或甲基，以及X代表-CH-。3.按照权利要求1或2的制剂，其中应用N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺作为式I化合物或者N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺，2-氰基-3-环丙基-3-羟基丙烯酸-(4-氰基苯基)酰胺或者N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基-庚-2-烯-6-炔-羧酸酰胺作为式II化合物。4.按照权利要求1到3之一或多项的制剂，其特征是选自降胆宁、消胆胺和活性炭中一种化合物用作基本上阻止式I或式II化合物的肝肠循环的化合物。5.按照权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：J林德纳，B哈斯，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]