β－核苷的新颖合成制造技术

本发明专利技术涉及一种立体选择性地合成β－核苷（如２’－脱氧－２，２’－二氟胞苷）的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】β-核苷的新颖合成相关申请的交叉引用本申请要求于2007年11月6日提出的美国临时申请60/985，754和于2008年1月25日提出的美国临时申请61/023，566的优先权。本文完整引入两件临时申请的内容作 为参考。
技术介绍
2’ -脱氧核苷及其类似物是治疗上重要的药剂。例如，吉西他滨(gemcitabine)， 即，2’ -脱氧_2，2’ - 二氟胞苷，可用于治疗病毒感染和癌症。参见，例如，美国专利 4，526，988 和 4，808，614。一般而言，各个2’ -脱氧核苷具有一个以上的手性中心并能以多种立体异构体出 现。不是全部立体异构体都有治疗活性。已经开发了一些对于2-脱氧-β-核苷的立体选 择性合成路线。其中并没有令人满意的。需要开发针对立体选择性地合成2’ -脱氧核苷的更有效的路线。
技术实现思路
本专利技术的一方面涉及一种合成式(I )的核苷化合物的方法 其中，R1为H、烷基、芳基烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲 硅烷基、烷基羰基或芳基羰基;R2 为 RC (0) -、RR，NC (0) -、ROC (0) -、RC (S) -、RR，NC (S)-或 ROC(S)-;R和R’各自独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；R3和R4各自独立 地为H或氟；及B为 其中，R5为H、烷基或芳基；R6为H、烷基、烯基、卤素或芳基；X为N或C-R”，R”为H、 烷基、烯基、卤素或芳基；及Y为氨基保护基。该方法包括在过渡金属盐存在下，使式(II ) 的四氢呋喃化合物 r4 (II)，其中，Ri、R2、R3和R4如上述定义；L为氟、氯、溴或碘，与下式的核碱基衍生物反应 其中，RpRf^PY如上述定义，且Z为羟基保护基。上述反应可在25-100°C下进行。关于式(I )，此式的核苷化合物的子集(subset)具有一个或更多的下列特 征=R1为三苯甲基、(CH3) 3C、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基，R2为 烷基-C (0)-或芳基-C (0)(例如，PhC (0)-)，而R3和R4各自为氟。关于式(II )，此式的四 氢呋喃化合物的子集具有一个或更多的下列特征L为1，且礼为三苯甲基、(CH3)3C、烷基二 芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基，R2为烷基-C(O)-或芳基-C(O)(例如， 苯甲酰基)，而R3和R4各自为氟。上述核碱基衍生物的特征可以在于R5和R6各自为三甲 基甲硅烷基(TMS)。上述方法的一个例子为使 本专利技术的方法可进一步包括将β -核苷化合物转化成式(III)的化合物 其中，R3、R4和B如上述定义。在上述方法中，式(II )的化合物四氢呋喃衍生物的制备可通过使下式(IV )的内酯化合物 其中，R3, R4和B如上述定义，还原成下式的呋喃糖化合物 其中，R3、RjPB如上述定义，再将该呋喃糖化合物转化成式(II )的四氢呋喃化 合物。式(IV)的化合物的制备，可通过先用酸处理下式的化合物 其中，R3和R4各自独立地为H或卤素；R7为H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基或杂芳 基；及R8和R9各自独立地为H或羟基保护基，或R8和R9 —起为CV3亚烷基，然后使从上述 处理产生的产物与下式的化合物反应R1-L，，其中，R1为烷基、芳基烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷 基、烷基羰基或芳基羰基；及L’为离去基团，以产生式(V )的化合物 其中，R^R3和R4如上述定义，最后用R2来保护式(V)化合物中的游离OH基。在 直接取代或离子化时，离去基团可自其多个共价键中的一个带着电子对脱离(参见，例如， F. A. Carey 禾口 R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry,第 3 版,Plenum 出版社，1990)。 离去基团的例子包括但不限于，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、碘根、溴根、氯根 和三氟乙酸根。本专利技术的另一方面涉及用于上述方法的中间产物。该中间产物中的一种具有如下 所示的式(VI) 在此式中，R1为大体积的羟基保护基，例如三苯甲基(即，三苯基甲基)、(CH3) 3C、 烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基；R2为H、烷基羰基或芳基羰基； 及R3和R4各自独立地为H或卤素。关于上述式(VI )，此式所涵盖的化合物的一个子集的特征在于R1为三苯甲基，R2 为H或苯甲酰基，或R3和R4各自为氟。一个例子如化合物1所示 其它中间产物具有如下所示的式(ΥΠ ) 在此式中，R2’为烷基羰基或芳基羰基，R3和R4各自独立地为H或卤素，而B为 ,或其中，R5为H、烷基或芳基；R6为H、烷基、烯基、卤素或芳基；X为N或C-R’，R’为 H、烷基、烯基、卤素或芳基；及Y为氨基保护基。关于上述式(II )，此式所涵盖的化合物的一个子集的特征在于R2'为苯甲酰基或乙酰基，R3和R4各自为氟，或B为 -个例子如下面化合物2所示 术语“烷基”指包含1-6个碳原子的直链或支链烃。烷基的例子包括但不限于，甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。术语“烷氧基”指0-烷基基团。烷氧 基的例子包括但不限于，甲氧基、乙氧基和丁氧基。术语“亚烷基”指烷基二基基团。“亚烷 基”的例子包括但不限于，亚甲基和亚乙基。术语“烯基”指具有一个或更多碳_碳双键的直链或支链烃。烯基的例子包括但 不限于，乙烯基、1- 丁烯基和2- 丁烯基。术语“芳基烷基”指具有一个或更多芳基取代基的烷基部分。芳基烷基的例子包 括但不限于，苯甲基和三苯甲基(即，Ph3C)。术语“芳基”指6-碳单环、10-碳双环、14-碳三环芳环系统。芳基的例子包括但不限于，苯基、萘基和蒽基。术语“烷氧基羰基”指烷基-0-羰基基团。烷氧基羰基的例子包括但不限于，甲氧 基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。术语“芳氧基羰基”指芳基-ο-羰基基团。芳氧基羰 基的例子包括但不限于，苯氧基羰基和1-萘氧基羰基。术语“氨基羰基”指(R) (R’)Ν-羰 基基团，其中，R和R’各自独立地为H、烷基或芳基。氨基羰基的例子包括但不限于，二甲基 氨基羰基、甲基乙基氨基羰基和苯基氨基羰基。11本文中提及的烷基、芳基、烯基和烷氧基包括经取代和未经取代的部分。取代基的 例子包括但不限于，商素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、烷氧基羰基、酰氨基、羧基、烷基磺 酰基、烷基羰基、脲基、氨基甲酰基、羧基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧 基、芳基、杂芳基、环基和杂环基，其中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基和杂环 基可经进一步取代。术语“呋喃糖”指糖的五元环缩醛形式。本专利技术的其它的特征、目标和优点从下述详细的说明书和权利要求是明显的。 具体实施例方式本专利技术涉及一种立体选择性地合成2’ _脱氧核苷的有效方法，更具体地说，吉西 他滨，以及此方法中产生的新颖中间产物。常规的化学转换可用于实施本专利技术。本领域的技术人员可以决定用于这些化 学转换的适当的化学剂、溶剂、保护基和反应条件。相关信息描述于，例如，R. Larock, Comprehensive OrganicTransformations, VCH 出版商(1989) ；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）β－核苷化合物的方法，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］为Ｈ、烷基、芳基烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、烷基羰基或芳基羰基；Ｒ↓［２］为ＲＣ（Ｏ）－、ＲＲ’ＮＣ（Ｏ）－、ＲＯＣ（Ｏ）－、ＲＣ（Ｓ）－、ＲＲ’ＮＣ（Ｓ）－或ＲＯＣ（Ｓ）－；Ｒ和Ｒ’各自独立地为Ｈ、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地为Ｈ或氟；及Ｂ为＊＊＊其中，Ｒ↓［５］为Ｈ、烷基或芳基；Ｒ↓［６］为Ｈ、烷基、烯基、卤素或芳基；Ｘ为Ｎ或Ｃ－Ｒ”，Ｒ”为Ｈ、烷基、烯基、卤素或芳基；及Ｙ为氨基保护基；所述方法包括在过渡金属盐存在下，使式（Ⅱ）的四氢呋喃化合物：＊＊＊（Ⅱ）其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］如上述定义，而Ｌ为氟、氯、溴或碘，与下式的核碱基衍生物反应：＊＊＊其中，Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｙ如上述定义，而Ｚ为羟基保护基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-11-6 60/985,754;US 2008-1-25 61/023,566一种制备式(I)β-核苷化合物的方法，其中R1为H、烷基、芳基烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、烷基羰基或芳基羰基；R2为RC(O)-、RR’NC(O)-、ROC(O)-、RC(S)-、RR’NC(S)-或ROC(S)-；R和R’各自独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；R3和R4各自独立地为H或氟；及B为其中，R5为H、烷基或芳基；R6为H、烷基、烯基、卤素或芳基；X为N或C-R”，R”为H、烷基、烯基、卤素或芳基；及Y为氨基保护基；所述方法包括在过渡金属盐存在下，使式(II)的四氢呋喃化合物其中，R1、R2、R3和R4如上述定义，而L为氟、氯、溴或碘，与下式的核碱基衍生物反应其中，R5、R6和Y如上述定义，而Z为羟基保护基。FPA00001146396100011.tif,FPA00001146396100012.tif,FPA00001146396100013.tif,FPA00001146396100021.tif2.如权利要求1所述的方法，其中，所述过渡金属盐为银盐。其中R1为H、烷基、芳基烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、烷基 羰基或芳基羰基；R2 为 RC(0)-、RR，NC(0)-、R0C(0)_、RC(S)-、RR，NC (S)-或 ROC (S) - ；R 禾口 R，各自独立 地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；R3和R4各自独立地为H或氟；及B为3.如权利要求2所述的方法，其中，所述过渡金属盐为AgC104、AgNO3或Ag2C03。4.如权利要求1所述的方法，其中，R3和R4各自为氟。5.如权利要求1所述的方法，其中，R1为三苯甲基，且L为I。6.如权利要求1所述的方法，其中，R2为苯甲酰基。NHTMS7.如权利要求1所述的方法，其中，所述核碱基衍生物为j^)？入N〉 TMS。8.如权利要求1所述的方法，其中，R1为三苯甲基、(CH3)3C、烷基二芳基甲硅烷基、 三烷基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基；R2为RC(0)-，R为烷基或芳基；及所述过渡金属盐为 AgC104、AgNO3 或 Ag2CO3159.如权利要求3所述的方法，其中，R1为三苯甲基，且L为I。10.如权利要求9所述的方法，其中，R2为苯甲酰基。11.如权利要求10所述的方法，其中，所述核碱基衍生物为12.如权利要求1所述的方法，其中，所述四氢呋喃化合物为 述核碱基衍生物为 所述过渡金属盐为AgC104、AgNO3或Ag2CO3 ；及所述β -核苷 O N化合物为13.如权利要求1所述的方法，进一步...

【专利技术属性】
技术研发人员：CY朱，WD李，W李，CK黄，
申请(专利权)人：药华医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]