采用与白三烯抑制剂结合的特非那定代谢产物的方法和组合物技术

本发明专利技术涉及采用特非那定代谢产物和白三烯抑制剂的用于治疗或预防炎症或变应性疾病如哮喘或其症状的方法和药物组合物。本发明专利技术还涉及应用特非那定代谢产物、白三烯抑制剂和减充血剂的用于预防炎症或变应性疾病如哮喘或其症状的方法和组合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
采用与白三烯抑制剂结合的特非那定代谢产物的方法和组合物的制作方法1．专利
本专利技术涉及治疗哮喘、变应性症状和炎症的方法。另一方面，本专利技术涉及抗组胺药和白三烯抑制剂的用途以及含有它们的组合物。2．专利技术背景特非那定是H-1组胺受体蛋白的拮抗剂，它介导了常规抗组胺药所拮抗的反应。特非那定吸收良好但极易代谢。参见Okerholm等人的(Biopharmaceutics and Drug Distribution),2:185-190(1981)。现已鉴定出两种主要代谢产物，其中之一是非索非钠定(fexofenadine)，其化学名称为4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基-1-哌啶基]丁基]-α,α-二甲基苯乙酸，据报导它具有抗组胺活性。参见Gartiez等人的Arzneimittel Forschung/(Drug-Research)；32:1185-1190(1982)。最近，FDA批准了非索非那定(fexofenadine)作为适用于变应性鼻炎的处方抗组胺药(ALLEGRA)的应用。据称，非索非那定在具有特非那定有益作用的同时，还具有较低的心脏毒性危险性。参见，例如，美国专利5375683。当前已提出，某些H1抗组胺药的适度功效归因于其抗白三烯，特别是抗LTD4的附加活性。在一个豚鼠研究中，特非那定抑制了由LTD4(白三烯D4)引起的呼吸道阻力增大。参见Akagi等人的Oyo Yakuri,35:361-371(1988)。另一个研究尝试开发H1-和LTD4-受体的双向拮抗剂。测试了20种不同结构的H1-抗组胺药在离体豚鼠回肠中抗LTD4诱发性收缩的活性及其对来自豚鼠肺膜蛋白的[3H]LTD4的取代作用[M.Zhang等人的Inflamm.res.,46:Supp.I S93-S94(1997)]。结果显示，这些药物在抑制豚鼠回肠的LTD4诱发性收缩中的活性较弱。该研究还揭示了一种氯雷他定和特非那定的可能性机理，但结论是该机理对于药物开发似乎不能引起极大的关注。同样，F,Baroody等人报导了特非那定疗法用乙酰甲胆硷部分抑制对变应原刺激的早期鼻反应和对刺激的继发性反应，但不影响嗜曙红细胞流入鼻分泌物内。该疗法倾向于降低类胰蛋白酶、前列腺素D2和白三烯C4的水平，但和安慰剂比较差异性不具有统计学意义[F.Baroody等人,Arch.Otolaryngol.head Neck Surg.,122:309-316(3.1996)]。现已知，属于非镇静类抗组胺药的化合物在对人体给药时可以引起严重的电生理副作用。这些副作用与延长的QT间隔有关，所述副作用包括但不限于心室纤维性颤动和心律失常，例如心室性心博过速或尖端扭转型室性心动过速。Quercia等人,(Hosp.Formul.)28:137,142(1993)；Knowles,(Canadian Journal Hosp.Pharm.),45:33,37(1992)；Craft,British Medical Journal,292:660(1986)；Simons等人,Lancet,2:624(1988)；和Unknown,Side Effects ofDrugs Annual,12:142和14:235。最近，临床医师注意到，当特非那定和其它药物如酮康唑和红霉素联合给药时或当特非那定过剂量时，心律失常的发生率有所增高。Quercia等人,Hosp.Formul.,28:137,142(1993)。白三烯增加嗜中性白细胞和嗜曙红细胞的迁移、嗜中性白细胞和单核细胞的聚集、白细胞的粘连，提高毛细管的渗透性和平滑肌的收缩性，这些都引起炎症、浮肿、粘液分泌和支气管收缩。例如，弃白通(市售产品为ZYFLO)是5-脂肪氧合酶的特异抑制剂，其化学名称为(±)-1-(1-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-1-羟基脲。已知弃白通可以抑制体外白三烯(LTH4、LTC4、LTD4和LTE4)的形成。弃白通在若干物种中是来自体内的LTB4形成抑制剂，并且在豚鼠和人体呼吸道中抑制体外白三烯依赖性平滑肌收缩。对373名患者的研究显示，需要600mg弃白通每天给药4次才能产生疗效，而400mg弃白通无效。有报导说，在一些患者中，弃白通可以引起头痛、疼痛、虚弱、消化不良、恶心和肌痛。[(Physician’s Desk Reference),52版,(Medical Economics)有限公司，474-76(1998)]。扎福司特(zafirlukast)(市售产品为ACCOLATE)是另一种白三烯抑制剂。该白三烯抑制剂是白三烯D4和E4的白三烯受体拮抗剂(LTRA)，其化学名称为4-(5-环戊基氧基-羰基氨基-1-甲基-吲哚-8-基甲基)-3-甲氧基-N-邻甲苯磺酰基苯甲酰胺。半胱氨酰白三烯的产生和受体的占据与哮喘的病理生理学有关。体外研究显示，扎福司特在试验动物和人体的传导呼吸道平滑肌中拮抗三种白三烯的收缩作用；防止真皮内LTD4诱导的皮肤血管渗透性增高并抑制吸入的LTD4诱导嗜曙红细胞流入动物肺部。据报导，在一些患者中，扎福司特引起头痛、感染、恶心、腹泻、疼痛、虚弱、腹痛、头晕、肌痛、发热、呕吐、血清谷丙转氨酶升高和消化不良。[(Physician’s DeskReference),52版,(Medical Economics)有限公司,3148-49(1998)]。3．专利技术概述本专利技术涉及对特非那定和特非那定代谢产物，以及白三烯抑制剂和目前适用的工艺学的改进。本专利技术涉及新的药物组合物，该组合物含有(a)特非那定的代谢产物；(b)白三烯抑制剂；和任选的(c)减充血剂；和药学上可接受的载体或赋形剂。在此所述的“特非那定的代谢产物”或“特非那定代谢产物”包括4-[1-羟基-4-(4-羟基二苯基甲基-1-哌啶基)丁基]-α,α-二甲基苯乙酸酯类化合物、4-[1-羟基-4-(4-羟基二苯基甲基-1-哌啶基)丁基]-α,α-二甲基苯乙酸(非索非那定)和1-[对-(2-羟甲基-2-丙基)苯基)-4-[4-(α-羟基-α-苯基苄基)-1-哌啶基]丁醇，或任何上述化合物的旋光纯立体异构体，或任何上述化合物或其立体异构体的药学上可接受的盐(参见，例如，美国专利5375683)。采用了特非那定代谢产物和白三烯抑制剂以及任选的减充血剂的本专利技术组合物具有有效的抗组胺活性，并且适用于治疗、预防或控制哮喘、哮喘症状、变应性鼻炎、炎症和其他变应性疾病，以及皮炎。优选采用特非那定代谢产物和白三烯抑制剂的组合物，这些组合物提供了比特非那定或单用特非那定代谢产物改进了的总疗效。此外，本专利技术的组合物降低或避免了与施用其他非镇静类抗组胺药或其衍生物(如特非那定)有关的副作用，所述副作用包括但不限于心率失常、倦睡、恶心、疲劳、虚弱和头痛。特非那定代谢产物和白三烯抑制剂的组合物还适合与非甾类抗炎剂或其他非麻醉镇痛剂联合使用，用于治疗或预防咳嗽、感冒、感冒样和/或流感症状和不适、头痛、疼痛、发热和与其有关的全身不适。上述组合物(例如特非那定代谢产物和白三烯抑制剂)可以任选地含有一种或多种其他活性成分，包括减充血剂、止咳剂/镇咳药或祛痰剂。此外，本专利技术的新药物组合物适用于治疗、预防或控制晕动病、眩晕、糖尿本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防人体中哮喘或其症状的方法，包括给人体施用治疗有效量的特非那定代谢产物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的白三烯抑制剂或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
US 1998-4-14 09/0595701．一种治疗或预防人体中哮喘或其症状的方法，包括给人体施用治疗有效量的特非那定代谢产物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的白三烯抑制剂或其药学上可接受的盐。2．一种治疗或预防人体中哮喘或其症状的方法，包括给人体施用一种组合物，该组合物含有(ⅰ)治疗有效量的特非那定代谢产物或其药学上可接受盐；(ⅱ)治疗有效量的白三烯抑制剂或其药学上可接受的盐，选自5-脂肪氧合酶抑制剂、5-脂肪氧合酶激活蛋白拮抗剂和白三烯受体拮抗剂及它们的混合物；和药学上可接受的载体或赋形剂。3．如权利要求1或2所述的方法，其中还包括施用治疗有效量的减充血剂或其药学上可接受的盐。4．如权利要求1的方法，其中所述人体患有哮喘。5．一种治疗或预防人体中的皮炎的方法，包括给人体施用治疗有效量的特非那定代谢产物或其药学上可接受盐和治疗有效量的白三烯抑制剂或其药学上可接受的盐。6．一种治疗或预防人体中皮炎的方法，包括给人体施用治疗有效量的组合物，该组合物含有(ⅰ)治疗有效量的特非那定代谢产物或其药学上可接受盐；(ⅱ)治疗有效量的白三烯抑制剂或其药学上可接受的盐，选自5-脂肪氧合酶抑制剂、5-脂肪氧合酶激活蛋白拮抗剂和白三烯受体拮抗剂及它们的混合物；和药学上可接受的载体或赋形剂。7．如权利要求5或6所述的方法，其中还包括施用治疗有效量的减充血剂或其药学上可接受的盐。8．一种治疗或预防人体中变应性鼻炎的方法，包括给人体施用治疗有效量的特非那定代谢产物或其药学上可接受盐和治疗有效量的白三烯抑制剂或其药学上可接受的盐。9．一种治疗或预防人体中变应性鼻炎的方法，包括给人体施用治疗有效量的组合物，该组合物含有(ⅰ)治疗有效量的特非那定代谢产物或其药学上可接受盐；(ⅱ)治疗有效量的白三烯抑制剂或其药学上可接受的盐，选自5-脂肪氧合酶抑制剂、5-脂肪氧合酶激活蛋白拮抗剂和白三烯受体拮抗剂和它们的混合物；和药学上可接受的载体或赋形剂。10．如权利要求8或9所述的方法，其中还包括施用治疗有效量的减充血剂或其药学上可接受的盐。11．一种治疗或预防人体中炎症的方法，包括给人体施用治疗有效量的特非那定代谢产物或其药学上可接受盐和治疗有效量的白三烯抑制剂或其药学上可接受的盐。12．一种治疗或预防人体中炎症的方法，包括给人体施用一种组合物，该组合物含有(ⅰ)治疗有效量的特非那定代谢产物或其药学上可接受盐；(ⅱ)治疗有效量的白三烯抑制剂或其药学上可接受的盐，选自5-脂肪氧合酶抑制剂、5-脂肪氧合酶激活蛋白拮抗剂和白三烯受体拮抗剂和它们的混合物；和药学上可接受的载体或赋形剂。13．如权利要求11或12所述的方法，其中还包括施用治疗有效量的减充血剂或其药学上可接受的盐。14．一种治疗或预防对抑制白三烯产生反应的病症的方法，该方法通过施用治疗有效量的特非那定代谢产物或其药学上可接受盐和治疗有效量的白三烯抑制剂或其药学上可接受的盐。15．一种治疗或预防人体中对抑制白三烯产生反应的病症的方法，包括给人体施用一种组合物，该组合物含有(ⅰ)治疗有效量的特非那定代谢产物或其药学上可接受盐；(ⅱ)治疗有效量的白三烯抑制剂或其药学上可接受的盐，选自5-脂肪氧合酶抑制剂、5-脂肪氧合酶激活蛋白拮抗剂和白三烯受体拮抗剂和它们的混合物；和(ⅲ)药学上可接受的载体或赋形剂。16．如权利要求14或15所述的方法，其中还包括施用治疗有效量的减充血剂或其药学上可接受的盐。17．权利要求14所述的方法，其中所述对抑制白三烯具有反应的病症包括哮喘或其症状。18．权利要求14所述的方法，其中所述对抑制白三烯具有反应的病症包括变应性病症。19．权利要求14所述的方法，其中对抑制白三烯具有反应的病症包括炎症。20．权利要求1、2、5、6、8、9、11、12、14或15所述的方法，其中所述特非那定代谢产物是外消旋非索非那定(fexofenadine)或其药学上可接受的盐。21．权利要求1、2、5、6、8、9、11、12、14或15所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：PD鲁宾，
申请(专利权)人：塞普拉科有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]