D-氨基酸氧化酶的稠合杂环抑制剂制造技术

本发明专利技术提供酶D-氨基酸氧化酶的新型抑制剂以及包含本发明专利技术化合物的药物组 合物。也提供用于治疗和预防神经障碍例如神经精神疾病和神经变性疾病以及疼 痛、共济失调和惊厥的方法。本发明专利技术的组合物具有上列通用结构， 其中Q是选自O、S、CR1和N的成员，X和Y是独立选自CR2、O、S、N和NR3 的成员。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及酶抑制剂与治疗疾病和病症的方法，其中在哺乳动物对象的神经系统中，D-氨基酸氧化酶活性、D-丝氨酸水平、D-丝氨酸氧化产物和NMDA受体活性的调节是有效的，并且伴随着不期望副作用的减少。
技术介绍
酶D-氨基酸氧化酶(DAAO)代谢D-氨基酸，特别是在生理pH下体外代谢D-丝氨酸。DAAO在哺乳动物脑和外周中表达。D-丝氨酸作为神经递质的作用在谷氨酸受体的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)选择性亚型——在神经元中表达的离子通道，这里称为NMDA受体——的活化中是重要的。 NMDA受体介导许多生理功能。NMDA受体是含有多个蛋白亚单位的复杂的离子通道，所述蛋白亚单位充当递质氨基酸的结合位点和/或充当别构调节结合位点以调节离子通道活性。神经胶质细胞释放的D-丝氨酸在脑中与NMDA受体具有相似的分布，并且充当这些受体的别构“甘氨酸”位点的内源性配体(Mothet等，PNAS，974926(2000))，其存在(occupation)对于NMDA受体运转是必须的。D-丝氨酸在脑中通过丝氨酸消旋酶合成并且在释放后通过D-氨基氧化酶(DAAO)降解。 抑制DAAO的酶循环的小的有机分子可以控制D-丝氨酸的水平，因此影响脑中NMDA受体的活性。NMDA受体活性在多种疾病状态中是重要的，所述疾病状态如精神分裂症、精神病、共济失调、缺血、包括神经性疼痛在内的几种形式的疼痛、以及记忆和认知的缺陷。 DAAO抑制剂也可以控制D-丝氨酸氧化的毒性代谢物——例如过氧化氢和氨——的产生。因此，这些分子可以影响神经变性疾病中细胞消亡的发展。神经变性疾病是CNS神经元和/或外周神经元经受功能逐步损失的疾病，其通常伴随(和通常由下列情况引起)神经元本身或其与其它神经元的界面的结构的物理损坏。这样的病症包括帕金森病、阿耳茨海默病、亨延顿舞蹈病和神经性疼痛。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-谷氨酸受体在整个中枢神经系统(CNS)的兴奋性突触处表达。这些受体介导宽范围的脑部过程(brain processes)，包括突触可塑性，其与某些类型的记忆形成和学习相关。NMDA-谷氨酸受体需要结合两种激动剂以诱导神经传递。这些激动剂的一种是兴奋性氨基酸L-谷氨酸，而在所谓的＂马钱子碱不敏感性甘氨酸位点＂上的第二种激动剂现在被认为是D-丝氨酸。在动物中，D-丝氨酸通过丝氨酸消旋酶从L-丝氨酸合成，并且通过DAAO被降解为其相应的酮酸。同样，丝氨酸消旋酶和DAAO被认为通过调节D-丝氨酸的CNS浓度在调节NMDA神经传递中起关键作用。 已知的DAAO抑制剂包括苯甲酸、吡咯-2-羧酸和吲哚-2-羧酸，如Frisell等在J.Biol.Chem.，22375-83(1956)和Parikh等在JACS，80953(1958)中所述。吲哚衍生物以及特别是某些吲哚-2-羧酸酯已经在治疗神经变性疾病和神经毒性损伤的文献中予以描述。EP 396124公开了用于治疗或处理由CNS病症或损伤性事件引起的神经毒性损伤或治疗或处理神经变性疾病的吲哚-2-羧酸酯和衍生物。给出可导致神经毒性损伤的损伤性事件的数个实例，其包括低氧、缺氧和缺血，它们与围产期窒息、心跳停止或中风相关。神经变性与CNS病症诸如惊厥和癫痫相关。授予Cugola的美国专利号5,373,018；5,374,649；5,686,461；5,962,496和6,100,289公开了使用吲哚衍生物治疗神经毒性损伤和神经变性疾病。上述参考文献没有提到提高或增强学习、记忆或认知。 授予Heefner等的WO 03/039540、授予Fang等的美国专利申请号2005/0143443和授予Fang等的2005/0143434公开了DAAO抑制剂——其包括吲哚-2-羧酸——和增强学习、记忆和认知的方法以及用于治疗神经变性病症的方法。专利申请号WO/2005/089753公开苯并异噁唑类似物和治疗精神病症如精神分裂症的方法。然而，仍然需要有效治疗记忆缺陷、学习障碍、认知丧失和其它与NMDA受体活性相关的症状的其它药物分子。本专利技术着眼于该需要和其它需要。
技术实现思路
本专利技术提供可用于预防和治疗多种疾病和/或病症——包括神经障碍、疼痛、共济失调和惊厥——的D-氨基酸氧化酶的新型抑制剂。 在第一方面，本专利技术提供具有根据式(II)的结构的化合物 其中Q是选自O、S、N和CR1的成员。X是选自O、S、N、NR3和CR2a的成员，Y是选自O、S、N、NR3和CR2b的成员，其中R1是选自H、F、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基的成员。 在式(II)中，R2a是选自H、F、Cl、Br、CN、取代的或未取代的C3-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基、取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员。R2b是选自H、F、取代的或未取代的C3-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员。R3是选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基的成员。R4是选自H、F、Cl、Br、CN、未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和链烯基的成员。R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。在一个实施方式中，其中Q是CF以及选自X或Y的一个成员是S，另一个是CH，R4优选为不是H。在另一个实施方式中，其中Q是CH，Y是S、O或CH，R2a和R4的至少一个不是H。在另一个实施方式中，其中Q是CH，R2a、R2b和R4的至少一个优选不是H。 在第二方面中，本专利技术提供具有选自式(III)和式(IV)的成员的结构的化合物 其中X是选自O、S和NR3的成员，Y是选自CR2和N的成员。R1和R2是独立选自H、F、取代的或未取代的C3-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员。R3是选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基的成员。R4是选自H、F、Cl、Br、CN、未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和链烯基的成员。R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，其是选自无机阳离子和有机阳离子的成员。在一个实施方式中，其中X是S，Y是CH，R1是F，R4优选为不是H。在另一个实施方式中，其中在式(III)中，R1是H，Y是CH，R4优选为不是H。在又一个实施方式中，其中在式(IV)中本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅱ）结构的化合物，　＊＊＊　（Ⅱ）　或其盐、水合物或前体药物，　其中，　Ｑ是选自Ｏ、Ｓ、Ｎ和ＣＲ↑［１］的成员；　Ｘ是选自Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ↑［３］和ＣＲ↑［２ａ］的成员；　Ｙ是选自Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ Ｒ↑［３］和ＣＲ↑［２ｂ］的成员；　其中　Ｒ↑［１］是选自Ｈ、Ｆ、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］环烷基、和取代的或未取代的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］杂环烷基的成员；　 　Ｒ↑［２ａ］是选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、取代的或未取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］环烷基、取代的或未取代的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］杂环 烷基和链烯基的成员；　Ｒ↑［２ｂ］是选自Ｈ、Ｆ、取代的或未取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］环烷基、取代的或未取代的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］ 杂环烷基和链烯基的成员；　Ｒ↑［３］是选自Ｈ、取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］环烷基、和取代的或未取代的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］ 杂环烷基的成员；　Ｒ↑［４］是选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１０］环烷基和链烯基的成员；和　Ｒ↑［６］是 选自Ｏ↑［－］Ｘ↑［＋］和ＯＨ的成员，其中Ｘ＋是阳离子，所述阳离子是选自无机阳离子和有机阳离子的成员，　条件是，　（ａ）当Ｑ是ＣＦ，以及选自Ｘ或Ｙ的一个成员是Ｓ，另一个是ＣＨ时，那么Ｒ↑［４］不是Ｈ；　（ｂ）当Ｑ是ＣＨ时， 那么Ｒ↑［２ａ］、Ｒ↑［２ｂ］和Ｒ↑［４］的至少一个不是Ｈ。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.6.30 US 60/806,391;2006.9.5 US 60/842,465;201.具有式(II)结构的化合物，或其盐、水合物或前体药物，其中，Q是选自O、S、N和CR1的成员；X是选自O、S、N、NR3和CR2a的成员；Y是选自O、S、N、NR3和CR2b的成员；其中R1是选自H、F、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基、和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基的成员；R2a是选自H、F、Cl、Br、CN、取代的或未取代的C3-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基、取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员；R2b是选自H、F、取代的或未取代的C3-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基、取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员；R3是选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基、和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基的成员；R4是选自H、F、Cl、Br、CN、未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和链烯基的成员；和R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，所述阳离子是选自无机阳离子和有机阳离子的成员，条件是，(a)当Q是CF，以及选自X或Y的一个成员是S，另一个是CH时，那么R4不是H；(b)当Q是CH时，那么R2a、R2b和R4的至少一个不是H。2.药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前体药物；和药学上可接受的载体。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2a、R2b和R3的至少一个具有下式其中Ar是选自取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和稠环体系的成员；和L1是连接部分，其是选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1、R2a、R2b和R3的至少一个具有下式其中n是从1到5的整数；和R16和R17是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中R16和R17连同它们连接的碳一起任选结合形成3-元到7-元环，其中所述环是选自取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，并且任选与Ar稠合。5.根据权利要求3所述的化合物，其中Ar具有下式其中m是0到5的整数；和每一个R5是独立选自H、卤素、CN、CF3、羟基、烷氧基、酰基、CO2R18、OC(O)R18、NR18R19、C(O)NR18R19、NR18C(O)R20、NR18SO2R20、S(O)2R20、S(O)R20、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中两个相邻R5任选结合形成环，其中所述环是选自取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基的成员，其中R18和R19是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；R20是选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；以及R18、R19和R20的两个与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环。6.根据权利要求1所述的化合物，其具有根据式(IIa)的结构7.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是选自H、F、Cl、Br、CN和未取代的C1-C4烷基的成员。8.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是CR1，并且其中选自X和Y的一个成员是S，另一个成员是CR2a、CR2b或N。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1、R2a、R2b和R4是独立选自H和F的成员。10.根据权利要求8所述的化合物，其具有下式其中R4是选自H、F、Cl、Br、CN和未取代的C1-C4烷基的成员。11.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是CR1，并且其中选自X和Y的一个成员是O，另一个成员是CR2a、CR2b或N。12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1、R2a、R2b和R4是独立选自H和F的成员。13.根据权利要求11所述的化合物，其具有下式其中R4是选自H、F、Cl、Br、CN和未取代的C1-C4烷基的成员。14.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自下述成员的结构式和15.化合物，其具有为选自式(III)和式(IV)的成员的结构其中X是选自O、S和NR3的成员；Y是选自CR2和N的成员；R1和R2是独立选自H、F、取代的或未取代的C3-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基、取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员；R3是选自H、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基和取代的或未取代的C4-C10杂环烷基的成员；R4是选自H、F、Cl、Br、CN、未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的C4-C10环烷基、取代的或未取代的C4-C10杂环烷基和链烯基的成员；和R6是选自O-X+和OH的成员，其中X+是阳离子，所述阳离子是选自无机阳离子和有机阳离子的成员，条件是，(a)当X是S，Y是CH，并且R1是F时，那么R4不是H；(b)当在式(III)中，R1是H和Y是CH时，那么R4不是H；和(c)当在式(IV)中，R1是H时，那么R2和R4的至少一个不是H。16.药物组合物，其包含根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前体药物；和药学上可接受的载体。17.根据权利要求15所述的化合物，其中X是S和Y是N。18.药物组合物，其包含根据式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前体药物；和药学上可接受的载体其中Z是选自O和S的成员；A是选自NR7、S和O的成员；Q是选自O、S、N、NR3a和CR1的成员；X和Y是独立选自O、S、N、NR3和CR2的成员；条件是当X和Y都是CR2时，每一个R2被独立选择，其中R3、R3a和R7是独立选自H、OR12、酰基、SO2R13、SOR13、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中R12和R13是独立选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；R1、R4和每一个R2是独立选自H、F、Cl、Br、CN、CF3、酰基、OR14、S(O)2OR14、S(O)pR14、NR14R15、SO2NR14R15、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员，其中R1和R2与它们连接的原子一起，任选结合形成5-元到7-元环，其中p是选自0到2的整数；R14和R15是独立选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环烷基的成员；和R14和R15与它们连接的氮原子一起，任选结合形成5-元到7-元环...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·多尔西，S·C·霍普金斯，R·J·福格尔桑，M·L·黑弗南，M·L·约翰斯，J·B·佩拉莱斯，Q·K·方，C·O·奥戈希，S·W·约翰斯，M·苏奎，M·A·瓦尔尼，K·L·斯皮尔，
申请(专利权)人：塞普拉科有限公司，
类型：发明
国别省市：US