本发明专利技术公开了一种Ｎ－杂芳基氨基酸的合成方法。在钯、膦配体和碱存在下，氨基酸或Ｎ－烃基氨基酸和卤代杂芳烃发生Ｃ－Ｎ交叉偶联生成Ｎ－杂芳基氨基酸。如下反应通式中，氨基酸和Ｎ－烃基氨基酸可以是Ｌ构型、Ｄ构型或者ＤＬ构型，Ｒ１，Ｒ２为Ｈ、Ｃ１～Ｃ１８的烷基、烯基、芳基，或者Ｒ１～Ｒ２为并脂环，Ｒ１、Ｒ２可以相同或不同；Ａｒ为杂芳基、取代杂芳基。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学、有机合成、手性化合物的合成，更详细地讲就是用钯催化氨 基酸或N-烃基氨基酸和卤代杂芳烃的C-N交叉偶联合成N-杂芳基氨基酸。
技术介绍
N-芳基氨基酸，特别是手性的N-芳基氨基酸，是一些药物如，蛋白激酶C刺激剂， indolactam-V及其类似物benzolactam-V8，纤维蛋白原受体拮抗剂SB 2148573，NMDA受体 拮抗剂L6895604等等，和农用化学品，如甲霜灵，的基本骨架。而含有芳杂环结构的化合物 经常在药物、农药等广泛应用。因此，N-杂芳基氨基酸的制备方法与N-芳基氨基酸的制备 方法一样重要。1996年马大为及其合作者发现了钯_铜催化碘代芳烃和溴代芳烃与氨基酸制备 N-芳基氨基酸的方法(Tetrahedron :Asymmetry 1996，7，3075-3078)，而用 Buchwald 钯催 化的方法不反应。后来，他们的进一步研究发现在该方法中钯不起作用，而只需要碘化亚铜 做催化剂(J. Am. Chem. Soc. 1998，120，12459-12467)。该方法得到后人的进一步发展，Twieg 及其合作者用二甲基氨基乙醇作配体与Cul构成的催化体系可以以水为介质实现这类反 应(Tetrahedron Lett. 2005，46，2997-3001)；付华及其合作者发现对于碘代芳烃与氨基酸 的偶联在室温下就可以进行(Synlett 2007，1836-1842) ；Larhed则在185度的微波炉中 40分钟内以水为溶剂实现这类反应(J. Comb. Chem. 2007，9，204-209)。现有这些方法都需 要使用高催化剂负载量(10% )、长的反应时间(18 48小时)或者高达185度的高温加 热，这些缺点有待于技术更新。我们实现了钯催化交叉偶联芳基溴和氨基酸制备N-芳基氨 基酸，并于2009年11月13日申请了中国专利(CN200910216213. 7)。我们的进一步研究发 现，在钯催化下，氨基酸或N-烃基氨基酸能够与卤代杂芳烃发生C-N交叉偶联生成N-芳杂 基氨基酸。根据我们的检索，至今尚无这方面的文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种。本专利技术采用零价钯与单齿膦配体催化溴代芳杂烃与氨基酸的C-N交叉偶联反应 制备N-杂芳基氨基酸。本专利技术的方法比以往的制备方法有显著的进步和突出的实质性特点o本专利技术合成N-杂芳基氨基酸的反应方程式如下所示。 式中，R1，R2为H、CI C18的烷基、烯基、芳基，或者R1 R2为并脂环，R1、R2可以 相同或不同；Ar为芳杂基、取代芳杂基。结合下面的实施例更详细地阐述本专利技术，并不认为它们是对本专利技术范围的限制。 所有实施例的产物结构的正确性均经过iH-NMR^C-NMR、IR、MS等确证。具体实施例方式实施例1在带搅拌磁子的烘干的20ml试管中，加入18.3mg(0.02mmol)三(二亚苄基丙 酮)二钯，15mg(0.05mmol)2-( 二叔丁基膦)联苯，152mg(1. 3mmol)的L构型缬氨酸，和 230mg(2. 4mmol)叔丁醇钠，然后迅速用翻口塞盖紧。接着，该试管用氩气置换五次，然后用 针筒注入105iil(1.0mmol)3-溴喹啉和5ml无水1，4_ 二氧六环。该试管转移到70°C的 油浴锅中搅拌60分钟，然后马上用约1ml的2mol/L盐酸淬灭反应并同时调节pH到5 7，加入12ml的二氯甲烷，转移到分液漏斗，放出下层二氯甲烷层，上层水相用二氯甲烷萃 取三次，合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压浓缩滤液，得到的 粗产物用二氯甲烷和丙酮的混合溶剂为洗脱剂进行梯度快速硅胶柱层析，收集含产物的 洗脱液，经过浓缩，得到淡黄色粉末固体N-(异喹啉-3-基)缬氨酸，产率99. 2 %，用手性 HPLC(Chiralpak AD-H，正己烷/异丙醇为流动相)测得对映体过量为98% ee。实施例2类似实施例1的操作，用D构型缬氨酸代替L构型的缬氨酸，得到浅黄色粉末固体 N-(喹啉-3-基)-D-缬氨酸，产率74. 0%，对映体过量为97% ee。实施例3类似实施例1的操作，用L构型叔亮氨酸代替L构型的缬氨酸，得到黄色粉末固体 N-(喹啉-3-基)-L-叔亮氨酸，产率42. 4%，对映体过量为99% ee。实施例4类似实施例1的操作，用L构型异亮氨酸代替L构型的缬氨酸，得到黄色粉末固体 N-(喹啉-3-基)-L-异亮氨酸，产率96.4%，对映体过量为99% ee。实施例5类似实施例1的操作，用L构型亮氨酸代替L构型的缬氨酸，得到黄色粉末固体 N-(喹啉-3-基)-L-亮氨酸，产率67.8%，对映体过量为97% ee。实施例6类似实施例1的操作，用L构型脯氨酸代替L构型的缬氨酸，得到橙红色固体 N-(喹啉-3-基)-L-脯氨酸，产率45.0%，对映体过量为96% ee。实施例7类似实施例1的操作，用L构型苯丙氨酸代替L构型的缬氨酸，得到黄色粉末固体 N-(喹啉-3-基)-L-苯丙氨酸，产率46.4%，对映体过量为97% ee。实施例8类似实施例1的操作，用L构型异亮氨酸代替L构型的缬氨酸，以2-溴吡啶代替 3-溴喹啉作卤代烃，得到橙红色固体N-(吡啶-2-基)-L-异亮氨酸，产率59. 0 %，对映体 过量为95% ee。实施例9类似实施例1的操作，用D构型缬氨酸代替L构型的缬氨酸，以3-溴吡啶代替43-溴喹啉，得到褐色粉末固体N-(吡啶-3-基)-D-缬氨酸，产率22. 7 %，对映体过量为96 %eeD实施例10类似实施例1的操作，以2-氯喹啉代替3-溴喹啉，得到黄色粉末固体N-(喹 啉-2-基)-L-苯丙氨酸，产率46. 4%，对映体过量为96 % ee。权利要求本专利技术公开了一种，其特征在于制备方法如下式所示在钯、膦配体和碱存在下，氨基酸或N-烃基氨基酸和溴代杂芳烃发生C-N交叉偶联生成N-杂芳基氨基酸。式中，氨基酸和N-烃基氨基酸是L构型、D构型或者DL构型，R1，R2为H、C1～C18的烷基、烯基、芳基，或者R1～R2为并脂环，R1、R2可以相同或不同；Ar为杂芳基、取代杂芳基。FSA00000187999700011.tif2.根据权利要求1所述的一种N-杂芳基氨基酸的制备方法，其特征在于所说的反应条 件是，反应在惰性气体氩气或氮气保护下进行，碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠、异丙醇 钾，溴代杂芳烃与氨基酸及碱的比率为1 0.5 3 1 5，溶剂为1，4_ 二氧六环，温度 为20 200度，反应时间为5 200分钟。3.根据权利要求1所述的一种N-杂芳基氨基酸的制备方法，其特征在于所说的钯为三 (二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、烯丙基氯化钯二聚物、乙酸钯，所说的膦配 体为2-( 二叔丁基膦)联苯、三叔丁基膦；钯与膦配体的当量比为1 1 3，钯的摩尔百 分比为溴代杂芳烃的0. 5% 5%。4.根据权利要求1所述的一种N-杂芳基氨基酸的制备方法，其特征在于所说的原料氨 基酸和N-烃基氨基酸的构型为L构型、D构型和DL构型，则产物主要异构体的构型也相应 为L构型、D构型和DL构型，在反应过程中氨基酸可能发生部分消旋化，消旋化的程度与氨 基酸的本文档来自技高网...
【技术保护点】
本专利技术公开了一种Ｎ－杂芳基氨基酸的合成方法，其特征在于制备方法如下式所示： 在钯、膦配体和碱存在下，氨基酸或Ｎ－烃基氨基酸和溴代杂芳烃发生Ｃ－Ｎ交叉偶联生成Ｎ－杂芳基氨基酸。 ＊＊＊ 式中，氨基酸和Ｎ－烃基氨基酸是Ｌ构型、Ｄ构型或者ＤＬ构型，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］为Ｈ、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１８］的烷基、烯基、芳基，或者Ｒ↑［１］～Ｒ↑［２］为并脂环，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］可以相同或不同；Ａｒ为杂芳基、取代杂芳基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：曾庆乐，刘洋，
申请(专利权)人：成都理工大学，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]
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