本发明专利技术涉及树枝状化合物、这些化合物作为药物的用途、含有该化合物的药物组合物，制备该化合物的方法和治疗其中需要抑制β-分泌酶的疾病或病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及树枝状化合物、这些化合物作为药物的用途、含有该化合物的 药物组合物、制备该化合物的方法和治疗其中需要抑制0-分泌酶的疾病或病症的方法。
技术介绍
随着人口年龄的增长，神经退行性疾病（例如阿尔茨海默氏病）变得更加普遍。 阿尔茨海默氏病是痴呆的常见形式，且其为进行性的和不可逆的。该疾病的发病机理被认 为是涉及聚集的淀粉样(6-肽的脑沉积。淀粉样(6-肽产生的第一（和限速）步骤是通过 0-分泌酶（(6-位淀粉样前体蛋白裂解酶-1，(6-分泌酶-1，以下简称"BACE-1"）裂解淀 粉样前体蛋白。这使得BACE-I成为新型阿尔茨海默氏病治疗的具有吸引力的靶点。 硫酸乙酰肝素（HS)及其高度硫酸化的肝素类似物已经显示出抑制BACE-I的 活性。HS和肝素都是黏多糖，其包含P-D-艾杜糖醛酸或a-L-艾杜糖醛酸与N-乙酰 基-a-D-葡萄糖胺（在HS的情况下占主要部分）或N-磺基-a-D-葡萄糖胺（在肝素的 情况下占主要部分）1，4-连接的二糖单元和其它的0-硫酸酯取代基。肝素是一种公知的 具有抗凝血活性的药物。但是，如果肝素被用于其它药物应用，其抗凝血性质应被减弱，否 则可能会产生的其它可能的副作用，例如内出血和凝血障碍会引起问题。 需要其它作为BACE-I抑制剂的寡糖。此外，如果该寡糖是合成的，换句话说，如果 它们是从头合成的，那么它们更有利地是充分表征的单一化学实体。这使得它们在被用作 药物时更具有吸引力。但是，长的线性硫酸乙酰肝素模拟物可能会非常复杂且合成起来非 常昂贵。树型化合物构建体将提供紧密结合所需的多个结合表位且其更容易合成制备。 因此，本专利技术的目的是提供化合物，其为BACE-I的抑制剂，或至少提供一种有用 的选择。
技术实现思路
在第一个方面，本专利技术提供式（I)化合物 j是1-6的整数； k是0-5的整数； R6是H、S03H、任选地经放射标记的酰基，或R6是C( = 0)R8,其中R8是芳基或芳烷 基； R7是H或SO3H; 和： Y是 0; B是 0; R1和R2不存在；和 A、E、D和X全是CH2;或者A、D和X全是CH2并且E是（CH2CH20)t#CH2 其中#是指E与其相邻羰基的连接点； t是1-10的整数； 或： Y是C; R1和R2均为H;和 A、E、B和D是CH2和X是 0 ; 或： Y是C; A是（CH2)u R1和R2均为H; B、X、D和E均不存在；且 u是1-10的整数； 或： Y是C; X是 0 ; B是（CH2)p; A、E和D均为 012;和 R1是H、NHZ或C16烷基和R2是式⑴基团、式（ii)基团或式（ii) (a)基团 Z是H、酰基、C(O) (CH2)wN〇1)G、*CH3*C(0)-，其中*C表示13C或 14C、5-TAMRA(4-羧 基四甲基罗丹明）、荧光素（间苯二酚酞）、AlexaFluor350 (7-氨基-4-甲基-6-磺基 香豆素-3-乙酸）、BODIPY(4, 4-二氟-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-不对称-吲达省）或 AlkyneMegaStokes染料608 (1-{3_{ 氨基}丙 基}-4-{2-乙烯基}吡啶鑰六氟磷酸盐）； w是1-11的整数； G是H、酰基、Boc(叔丁氧羰基）、Troc(2, 2, 2-三氯乙氧羰基）、Fmoc(荷-9-基甲 氧羰基）、Cbz(苄氧羰基）、*CH3*C(0)-，其中*C表示13C或14C、5-TAMRA(4-羧基四甲基罗 丹明）、荧光素（间苯二酚酞）、AlexaFluor350(7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙 酸）、B0DIPY(4, 4_ 二氟-4-硼杂 _3a, 4a_ 二氮杂-不对称-吲达省）或AlkyneMegaStokes 染料608(1-{3-{氨基}丙基}-4-{2-乙烯基}吡啶鐵八氣憐酸盐）； 或： Y是C; X是 0 ; B是（CH2)p; A、E和D均为 012;和 R1和R2二者相同并且为式（i)基团、式（ii)基团或式（ii) (a)基团 各T独立地选自：（CH2CH2O) ,CH2CHjPCH2; 各X独立地为1-12的整数； n是1-11的整数，前提是当T为（CH2CH2O),CH2CH2时，n为1 ; q是1-11的整数； m是1-11的整数，前提是当T为（CH2CH2O) ,CH2CH2时，m为1 ; p为1-5的整数； 或其药学上可接受的盐，或其前药。 优选地，各T为CH2。 或者优选地，至少一个T为CH2。 或者优选地，至少一个T为（CH2CH2O)xCH2CH2。 优选地，所述药学上可接受的盐为铵盐、金属盐或有机阳离子的盐，或它们的混合 物。更优选地，所述药学上可接受的盐是钠盐。 优选地，所述基团（vi)、（vii)、（viii)或（ix)全部为葡萄糖-形式 (gluco-form)。或者，优选地，所述基团基团（vi)、（vii)、（viii)或（ix)全部为艾杜糖-形 式（ido-form)〇 优选地基团（ix)为： 其中k如上文所以定义。 优选地，k为0或1。 或者，优选地，所述基团基团（vi)、（vii)、（viii)或（ix)包括葡萄糖型和艾杜糖 型糖单元的混合物。 优选地R6为乙酰基，其任选地经放射标记。 优选地，Z为乙酰基。 优选地，G为乙酰基。 更优选地，在R1中，一个T为（CH2CH2O) ,CH2CHm另一个T为CH2，且在R2中，一个T为（CH2CH2O) 另一个T为CH2。 更优选地，在R1和R2中，（T) "是（CH2CH20)xCH2CHjP(T) "是（CH2)n或者优选地，在 R1和R2中，⑴ "是（CH丄和⑴ "是（CH2CH2Q)xCH2CH2。 或者优选地，R1和R2均为式（ii) (a)基团，其中各T为（CH2CH2O)xCH2CH2，其中在式 (ii) (a)的各基团中的各X独立地进行选择。一个T为（CH2CH2O) ,CH2CHm另一个T为CH2。更优选地，在R3中，⑴"是（CH2CH20) ,CH2CH2 和⑴，（CH2)n。或者优选地，在R3中，（T) "是（CH2CH2O)xCH2CH2和⑴"是（CU 或者优选地，R3是式（iv) (a)基团，其中各T为（CH2CH2O)xCH2CH2，其中在式（iv) (a)的各基团中的各X独立地进行选择。 优选地，R1是H或C16烷基，例如CH^CH2CH3。或者，优选地，R1是NH2。或者，优 选地，R1是NHZ，更优选地，其中Z是C(0)(CH2)WN⑶G，例如其中G是Troc(2, 2, 2-三氯乙氧 羰基）、Fmoc(荷基甲氧基羰基）或Cbz(节氧羰基）。优选地，w是7。 优选地，Y是0;B是0A1和R2不存在；和A、E、D和X全为CH2，或者A、D和X全为 CH2并且E为（CH2CH2O)tCH2^t为1-10的整数，优选地为1-2的整数。 或者，优选地，Y是CA1和R2均为H;A、E、B和D是CH2和X为0。 或者，优选地，Y是C;A是（CH2) ^R1和R2均为H;B、X、D和E均不存在；和u是 1-10的整数。 或者优选地：Y是C;X是 0;A、E和D均为CH2;B是（CH2)p; R1是H、N本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)化合物其中：R3是式(iii)基团、式(iv)基团或式(iv)(a)基团R5是式(v)、(vi)、(vii)、(viii)或(ix)基团j是1‑6的整数；k是0‑5的整数；R6是H、SO3H、任选地经放射标记的酰基，或R6是C(＝O)R8，其中R8是芳基或芳烷基；R7是H或SO3H；和：Y是O；B是O；R1和R2不存在；和A、E、D和X全是CH2；或者A、D和X全是CH2并且E是(CH2CH2O)t#CH2其中#是指E与其相邻羰基的连接点；t是1‑10的整数；或：Y是C；R1和R2均为H；和A、E、B和D是CH2和X是O；或：Y是C；A是(CH2)uR1和R2均为H；B、X、D和E均不存在；且u是1‑10的整数；或：Y是C；X是O；B是(CH2)p；A、E和D均为CH2；和R1是H、NHZ或C1‑6烷基和R2是式(i)基团、式(ii)基团或式(ii)(a)基团Z是H、酰基、C(O)(CH2)wN(H)G、*CH3*C(O)‑，其中*C表示13C或 14C、5‑TAMRA(4‑羧基四甲基罗丹明)、荧光素(间苯二酚酞)、Alexa Fluor350(7‑氨基‑4‑甲基‑6‑磺基香豆素‑3‑乙酸)、BODIPY(4,4‑二氟‑4‑硼杂‑3a,4a‑二氮杂‑不对称‑吲达省)或Alkyne MegaStokes染料608(1‑{3‑{[4‑(2‑环辛炔‑1‑基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}‑4‑{2‑[4‑(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐)；w是1‑11的整数；G是H、酰基、Boc(叔丁氧羰基)、Troc(2,2,2‑三氯乙氧羰基)、Fmoc(芴‑9‑基甲氧羰基)、Cbz(苄氧羰基)、*CH3*C(O)‑，其中*C表示13C或14C、5‑TAMRA(4‑羧基四甲基罗丹明)、荧光素(间苯二酚酞)、Alexa Fluor 350(7‑氨基‑4‑甲基‑6‑磺基香豆素‑3‑乙酸)、BODIPY(4,4‑二氟‑4‑硼杂‑3a,4a‑二氮杂‑不对称‑吲达省)或Alkyne MegaStokes染料608(1‑{3‑{[4‑(2‑环辛炔‑1‑基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}‑4‑{2‑[4‑(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐)；或：Y是C；X是O；B是(CH2)p；A、E和D均为CH2；和R1和R2二者相同并且为式(i)基团、式(ii)基团或式(ii)(a)基团各T独立地选自：(CH2CH2O)xCH2CH2和CH2；各x独立地为1‑12的整数；n是1‑11的整数，前提是当T为(CH2CH2O)xCH2CH2时，n为1；q是1‑11的整数；m是1‑11的整数，前提是当T为(CH2CH2O)xCH2CH2时，m为1；p为1‑5的整数；或其药学上可接受的盐，或其前药。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：PC泰勒，OV朱布科娃，JE特恩布尔，
申请(专利权)人：维多利亚林克有限公司，利物浦大学，
类型：发明
国别省市：新西兰;NZ
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