大黄素衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种天然大黄素衍生物，为以下通式化合物：其中，m＝0、1或2，R＝H或氨丙基，p=2或3；当R＝H时p=2；当R＝氨丙基时p=3。此外，本发明专利技术还公开了该大黄素衍生物的制备方法，该方法具有操作简便、条件温和、反应收率高等特点。本发明专利技术所述大黄素衍生物能较好地抑制P-糖蛋白介导的多药耐药而增加抗肿瘤药物的作用，可用于制备抗肿瘤药物多药耐药逆转剂及P-糖蛋白抑制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化合物
，涉及ー种大黄素衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
肿瘤多药耐药性(Multidrug Resistance, MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时,对结构和作用机制完全不同的多种抗肿瘤药物也产生交叉耐药性。临床上常用的抗肿瘤药物常常因MDR造成化疗失败，克服/逆转肿瘤多药耐药机制成为当前肿瘤化疗药物研究的热点。经典的MDR机制研究表明，细胞膜载体蛋白关联，借助于ATP水解提供能量，转运蛋白能将抗肿瘤药物排出体外，从而降低细胞内药物浓度，使细胞产生耐药，包括P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药相关蛋白(LRP)、乳腺癌抗药性蛋白(BCRP)等。 其中，P-糖蛋白((P-glycoprotein, P_gp)介导的耐药机制MDR机制较为深入,药物扩散进 入细胞后，与P-gp结合，ATP水解提供能量，将药物从胞内排出，导致细胞内药物浓度不断下降，其细胞毒作用下降。非经典的MDR机制与谷胱甘肽S转移酶(GST)和谷胱甘肽(GSH)的升高、拓扑异构酶(TOP)活力降低以及膜离子通道、蛋白激酶C (PKC)、磷酸化水平变化等因素相关。目前，肿瘤多药耐药逆转剂主要针对P-gp进行设计，已发展到第三代。维拉帕米(Verapamil, VRP)第一个用于临床的肿瘤细胞MDR逆转剂，也是第一类MDR逆转剂的代表药物。该类MDR逆转剂本身就是P-gp的底物，可与细胞毒化合物竞争性地与P-gp结合，使细胞毒化合物的外排減少。目前使用的肿瘤MDR逆转化剂大多毒副作用较大，限制了其临床应用，需要开发大量低毒、高效的新型逆转剂。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供ー种新型的天然大黄素衍生物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物多药耐药逆转剂方面的应用。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案 ー种大黄素衍生物，为以下通式化合物权利要求1.一种大黄素衍生物，其特征在于，为以下通式化合物其中，111 = 0、1或2,1 = 11或氨丙基,p=2或3 ;当R = H时p=2 ;当R =氨丙基时p=3。2.权利要求I所述的大黄素衍生物，当R= H、p=2时，其制备方法如下 (1)以大黄素为原料，丙酮为溶剂，在K2CO3作用下，与硫酸二甲酯反应得到化合物I; (2)将化合物I溶于四氯化碳溶剂中，在过氧化苯甲酰(BPO)作用下与N-溴代丁二甲酰亚胺(NBS)反应得到化合物2 ； (3)化合物2溶于乙腈溶剂中，用K2CO3作为缚酸剂，与Boc单侧保护的乙二胺、丙二胺或丁二胺控温至40 C搅拌反应，产物粗提后，转溶于乙醇溶剂中，经盐酸酸化脱去保护基分别得到化合物3a、3b或3c。3.权利要求I所述的大黄素衍生物，当R=氨丙基、p=3时，其制备方法如下 (1)在乙腈溶剂中，用K2CO3作为缚酸剂，N-溴代乙基邻苯二甲酰胺、N-溴代丙基邻苯二甲酰胺或N-溴代丁基邻苯二甲酰胺与Boc单侧保护的丙二胺控温40 C搅拌反应得淡黄色油状物，将该淡黄色油状物溶于甲醇，与Boc2O反应得化合物4 ； (2)化合物4在无水乙醇中肼解得到化合物5； (3)在乙腈溶剂中，用K2CO3作为缚酸剂，化合物2与化合物5控温至40C搅拌反应，产物粗提后，转溶于乙醇溶剂中，用盐酸溶液脱去保护基得到化合物6a、6b或6c。4.权利要求I所述大黄素衍生物在制备抗肿瘤药物多药耐药逆转剂方面的应用。5.权利要求I所述大黄素衍生物在制备P-糖蛋白抑制剂方面的应用。全文摘要本专利技术公开了一种天然大黄素衍生物，为以下通式化合物其中，m＝0、1或2，R＝H或氨丙基，p=2或3；当R＝H时p=2；当R＝氨丙基时p=3。此外，本专利技术还公开了该大黄素衍生物的制备方法，该方法具有操作简便、条件温和、反应收率高等特点。本专利技术所述大黄素衍生物能较好地抑制P-糖蛋白介导的多药耐药而增加抗肿瘤药物的作用，可用于制备抗肿瘤药物多药耐药逆转剂及P-糖蛋白抑制剂。文档编号A61P35/02GK102746173SQ201210209290公开日2012年10月24日 申请日期2012年6月25日 优先权日2012年6月25日专利技术者何利华, 姬汴生, 岑娟, 王建红, 白淑霞, 赵瑾 申请人:河南大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种大黄素衍生物，其特征在于，为以下通式化合物：其中，m＝0、1或2，R＝H或氨丙基，p=2或3；当R＝H时p=2；当R＝氨丙基时p=3。2012102092901100001dest_path_image001.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王建红，岑娟，白淑霞，姬汴生，赵瑾，何利华，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：