用于治疗动脉硬化的药用组合物制造技术

本发明专利技术药用组合物的特征在于将ＡＤＰ受体拮抗剂和ＡＣＡＴ抑制剂同时或隔时分别给药。本发明专利技术的将ＡＤＰ受体拮抗剂和ＡＣＡＴ抑制剂同时或隔时分别给药的药用组合物，可用作温血动物（特别是人）的动脉硬化或者诸如局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病或末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病的预防药物或治疗药物（特别是治疗药物）。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药用组合物，该组合物通过将腺苷-5’-二磷酸(以下简称为ADP)受体拮抗剂与脂酰辅酶A·胆固醇酰基转移酶(以下简称为ACAT)抑制剂同时或隔时分别给药，以预防或治疗(特别是治疗)动脉硬化或由动脉硬化引起的疾病(特别是动脉硬化)。
技术介绍
伴随着饮食的欧美化和人口的老龄化，动脉粥样硬化的发病正在不断增加。动脉粥样硬化是心肌梗塞、脑梗塞、脑溢血、末梢循环障碍等的主要病因，所以希望开发出有效的预防方法和治疗方法。导致动脉粥样硬化的危险因素有高脂血症(特别是血胆固醇过多症)、高血压或基于胰岛素抵抗性的糖代谢异常等。另外认为这些危险因素很多情况下相互作用，引发综合征(X综合征)[Diabetes，第37卷，第1595页(1988年)]。为预防或治疗动脉粥样硬化，至今一直尝试减轻高脂血症(特别是血胆固醇过多症)、高血压或基于胰岛素抵抗性的糖代谢异常等各种危险因素。但是，虽然3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(以下简称为HMG-CoA)还原酶抑制剂可改善高脂血症，从而表现出对动脉粥样硬化的抑制作用，但是对于严重高脂血症或动脉硬化患者，HMG-CoA还原酶抑制剂单剂的效果是不够的，需要开发出更有效的动脉粥样硬化的预防药物或治疗药物[Biochim.Biophys.Acta，960，294(1988)]。已知食物中的胆固醇以游离胆固醇形式被肠道粘膜细胞吸收，并在细胞中被ACAT酯化，然后以胆固醇酯形式迁移到血液中。已知ACAT抑制剂可抑制泡沫细胞中胆固醇的酯化，减少胆固醇的累积，抑制粥样病变的形成和发展，因而对动脉硬化有效。另一方面，动脉硬化的发展还与血小板有关，也已知血小板凝集抑制剂对动脉硬化有效。对血小板活化和凝集具有重要作用的血小板活化物质例如有通过胶原和凝血酶等物质的刺激，从血管系的血小板和受损血液细胞、内皮或组织中释放出来的ADP。ADP也被称为P2T受体，可通过与ADP受体结合而激活血小板。其结果是大量血小板结合，形成稳定的大块血小板凝集物。对凝集起介导作用的血小板ADP受体是可被嘌呤和/或嘧啶核苷酸激活的P2T受体家族的一员，可被ADP及其衍生物活化，被腺苷-5’-三磷酸及其衍生物拮抗。通过研究减少由血小板释放的ADP或者减少ADP受体数目和信号对人或大鼠的遗传损害，可知ADP和ADP受体在血小板凝结中发挥着重要作用。已知将具有脂质降低作用的两种或多种熟知的药物联合用药，对于高脂血症和动脉硬化是有效的[例如第29版的The WashingtonManual of Medical Therapeutics，由Department of Medicine，WashingtonUniversity School of Medicine(1998年)编写]。另外，有文章指出将新作用机理的脂质降低剂与现有药物联合用药也是可行的[例如Diabete & Metabolisme(巴黎)，21，139(1995)]。但是，对于与何种药物联合用药才能形成有效且完全的高脂血症或动脉硬化的预防药物或治疗药物，却存在着很多不明确的地方。另外，由于有一些毒性强的药物[例如Drugs of the Future，25，171，(2000)]，在多种药物的联合用药疗法中回避其毒性，也被认为是很重要的。即，从药效和完全性两方面考虑，将何种作用机理的药物联合用药这一点是最为重要的。至今为止，尚不知将ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂联合用药，对于预防或治疗动脉硬化是更为有效的。
技术实现思路
本专利技术人考虑到预防和治疗动脉硬化的重要性，进行了深入研究，结果发现将ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂联合用药，可提高对大动脉的动脉硬化和四肢关节部位黄瘤病发病的抑制作用，并可用于预防或治疗(特别是治疗)动脉硬化或者局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病或末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病(特别是动脉硬化)，从而完成了本专利技术。本专利技术的目的在于提供一种药用组合物，该组合物将ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂同时或隔时分别给药，用于预防或治疗(特别是治疗)动脉硬化或者诸如局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病或末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病(特别是动脉硬化)。本专利技术的目的还在于提供一种预防或治疗方法(特别是治疗方法)，该方法通过将有效量的用于同时或隔时分别给予ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂的药用组合物给予温血动物(特别是人)，来预防或治疗(特别是治疗)动脉硬化或者局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病或末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病(特别是动脉硬化)。本专利技术的药用组合物的有效成分是ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂。本专利技术药用组合物中作为有效成分之一的ADP受体拮抗剂的实例包括USP 4,051,141或USP 4,127,580中记载的5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶；USP 5,955,447和Journal of Medicinal Chemistry，1999年，第42卷，第213-220页上记载的N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二膦酸；Journal of Medicinal Chemistry，1999年，第42卷，第213-220页上记载的2-(丙硫基)-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二(膦酸)；USP 4,529,596、USP 4,847,265或USP 5,576,328中记载的(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯；USP 5,288,726或WO 02/04461中记载的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理学上可接受的盐；优选5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(特别是其盐酸盐)、N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二膦酸、(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(特别是其硫酸盐)或2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(特别是其盐酸盐)或者它们的药理学上可接受的盐；更优选2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理学上可接受的盐(特别是其盐酸盐)。本专利技术药用组合物中作为有效成分之一的ACAT抑制剂例如有WO 92/09561中记载的(±)-N-(1，2-二苯基乙基)-2-(2-辛氧基苯基)乙酰胺；USP 5,491,172、USP 5,633,287、USP 6,093,719、USP 6,124,309或USP 6,143,755中记载的N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯；USP 5,120,738中记载的(1S，2S)-3-[N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二噁烷-4-羰基)氨基]丙酸2-[N-(2，2-二甲基丙基)-N-壬基氨基甲酰基]氨基环己烷-1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防或治疗动脉硬化或者由动脉硬化引起的疾病的药用组合物，该组合物将ＡＤＰ受体拮抗剂和ＡＣＡＴ抑制剂同时或隔时分别给药。

【技术特征摘要】
JP 2002-7-18 209165/20021.一种用于预防或治疗动脉硬化或者由动脉硬化引起的疾病的药用组合物，该组合物将ADP受体拮抗剂和ACAT抑制剂同时或隔时分别给药。2.权利要求1的药用组合物，其中所述ADP受体拮抗剂为5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶、N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二膦酸、2-(丙硫基)-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二(膦酸)、(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯、2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或它们的药学上可接受的盐。3.权利要求1的药用组合物，其中所述ADP受体拮抗剂为5-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药学上可接受的盐。4.权利要求1的药用组合物，其中所述ADP受体拮抗剂为N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]-5′-腺苷酸·一酸酐·二氯亚甲基二膦酸或其药学上可接受的盐。5.权利要求1的药用组合物，其中所述ADP受体拮抗剂为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯或其药学上可接受的盐。6.权利要求1的药用组合物，其中所述ADP受体拮抗剂为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯·硫酸盐。7.权利要求1的药用组合物，其中所述ADP受体拮抗剂为2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药学上可接受的盐。8.权利要求1的药用组合物，其中所述ADP受体拮抗剂为2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶·盐酸盐。9.权利要求1-8的药用组合物，其中所述ACAT抑制剂为N-[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]氨基磺酸2，6-二(1-甲基乙基)苯基酯、(S)-2′，3′，5′-三甲基-4′-羟基-α-十二烷硫基-α-苯基-N-乙酰苯胺、(-)-磷酸4-{(4R，5R)-2-[3-(2，6-二异丙基苯基)脲基甲基]-4，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2-基}苯基酯、N-(2，6-二异丙基苯基)-2-十四烷硫基乙酰胺、反-1，4-双[[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]甲基]环己烷、1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲、N-(4，6-二甲基-1-戊基二...

【专利技术属性】
技术研发人员：浅井史敏，稻叶寿守，小川武利，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]