抑制COX-2的吡啶衍生物制造技术

式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐是有效的和选择性的ＣＯＸ－２抑制剂，因此可用于治疗多种病症和疾病所致的疼痛、发热和炎症。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及吡啶衍生物；制备所述吡啶衍生物的方法；含所述吡啶衍生物的组合物及其在药物中的用途。最近发现酶-环氧合酶(COX)存在两个同工型COX-1和COX-2。COX-1与最初发现的组成酶相同，而COX-2则容易被多种介质迅速诱导，所述介质包括被促分裂元、内毒素、激素、细胞因子和生长因子。由COX作用产生的前列腺素既有生理的又有病理的作用。一般相信COX-1是导致多种重要的生理功能如维持胃肠完整和肾血液流动的主要原因。相反，据信所述诱导型COX-2是前列腺素的病理作用的主要原因，其中为响应诸如炎性介质、激素、生长因子和细胞因子这类作用物而发生对所述酶的快速诱导。因此，COX-2的选择性抑制剂具有抗炎、解热和镇痛性质，无与抑制COX-1有关的很强的副作用。专利技术人现发现一组新的化合物，所述化合物是有效的和选择性的COX-2抑制剂。因此，本专利技术提供下式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中X选自氧或NR2；Y选自CH或氮；R1选自H、C1-6烷基、1至5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C4-7环烷基、C4-12桥环烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；R2选自H和C1-6烷基；或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-8元饱和杂环例如吡咯烷、吗啉或哌啶环，或未被取代的5元杂芳环，或被一个R8取代的5元杂芳环；R3选自C1-5烷基和1至5个氟原子取代的C1-2烷基；R4选自C1-6烷基、NH2和R9CONH；R5选自氢、C1-3烷基、1至5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基O2C、卤素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；R6和R7独立选自H或C1-6烷基；A是未取代的5元或6元杂芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元杂芳基或一个或多个R8取代的6元芳基；R8选自卤素、C1-6烷基、被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一个或多个F取代的C1-6烷氧基、NH2SO2和C1-6烷基SO2；B选自 其中 限定环的连结点；R9选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；R10选自H和卤素；和n为0-4。术语“卤素”用于代表氟、氯、溴或碘。作为基团或基团一部分的术语“烷基”表示直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。术语“饱和杂环”表示含有至少一个非碳原子的饱和环。术语“5元杂芳基”表示选自以下的杂芳基 术语“6元杂芳基”表示选自以下的杂芳基 术语“6元芳基”表示 应该理解，本专利技术涵盖式(I)化合物及其药学上可接受衍生物的所有异构体，包括几何异构体、互变异构体和旋光异构体及其混合物(例如外消旋混合物)。特别是当环B无对称平面时，式(I)化合物含有其中用星号*所示的手性中心。另外，本领域技术人员会意识到，当式(I)中的R6和R7不同时，由于存在在此定义的不对称碳原子，相应的化合物含有至少一个手性中心，而且这样的化合物以旋光异构体对(即对映体)的形式存在。应该意识到，在某些情况下，本专利技术化合物可包括碱性官能团如作为取代基的氨基。可用这样的碱性官能团形成酸加成盐，特别是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括Berge；Bighley和Monkhouse在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中论述的哪些盐。这样的盐可由无机和有机酸形成。其代表性实例包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、双二亚甲基水杨酸(bismethylenesalicylic)、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟基乙酸(glycolic)、对氨基苯甲酸、谷氨酸、牛磺胆酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。应该意识到，在某些情况下，本专利技术化合物可包括作为取代基的羧基。可用这样的羧基形成盐，特别是药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括Berge；Bighley和Monkhouse在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中论述的哪些盐。优选的盐包括碱金属盐如钠盐和钾盐。在一方面，本专利技术提供下式(IA)化合物或其药学上可接受的盐 其中X选自氧或NR2；Y选自CH或氮；R1选自H、C1-6烷基、1-5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基、C4-12桥环烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；R2选自H和C1-6烷基；或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-8元饱和杂环例如吡咯烷、吗啉或哌啶环；R3选自C1-5烷基和1至5个氟原子取代的C1-2烷基；R4选自C1-6烷基、NH2和R9CONH；R5选自氢、C1-3烷基、1至5个氟原子取代的C1-2烷基、卤素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；R6和R7独立选自H或C1-6烷基；A是未取代的5元或6元杂芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元杂芳基或一个或多个R8取代的6元芳基；R8选自卤素、C1-6烷基、被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一个或多个F取代的C1-6烷氧基；NH2SO2和C1-6烷基SO2；B选自 其中 限定环的连结点；R9选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；R10选自H和卤素；和n为0-4。在另一方面，本专利技术提供下式(IB)化合物或其药学上可接受的盐 其中所有的取代基与上文对式(I)化合物的定义相同。在另一方面，本专利技术提供下式(IC)化合物或其药学上可接受的盐 其中X选自氧或NR2；Y选自CH或氮；R1选自H、C1-6烷基、1-5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基、由C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C4-7环烷基、C4-12桥环烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；R2选自H和C1-6烷基；或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-8元饱和杂环例如吡咯烷、吗啉或哌啶环，或未被取代的5元杂芳环，或被一个R8取代的5元杂芳环；R3选自C1-5烷基和1至5个氟原子取代的C1-2烷基；R4选自C1-6烷基、NH2和R9CONH；R5选自氢、C1-3烷基、1至5个氟原子取代的C1-2烷基；C1-3烷基O2C、卤素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；R6和R7独立选自H或C1-6烷基；A是未取代的5元或6元杂芳基；或未取代的6元芳基；或5元或6元杂芳基；或一个或多个R8取代的6元芳基；R8选自卤素、C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｘ选自氧或ＮＲ↑［２］；Ｙ选自ＣＨ或氮；Ｒ↑［１］选自Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、被１至５个氟原子取代的Ｃ↓［１－２］烷基、Ｃ↓［１－３］烷 基ＯＣ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［３－６］链烯基、Ｃ↓［３－６］炔基、Ｃ↓［３－１０］环烷基Ｃ↓［０－６］烷基、被Ｃ↓［１－３］烷基或Ｃ↓［１－３］烷氧基取代的Ｃ↓［４－７］环烷基、Ｃ↓［４－１２］桥环烷基、Ａ（ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］）↓［ｎ］和Ｂ（ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］）↓［ｎ］；Ｒ↑［２］选自Ｈ和Ｃ↓［１－６］烷基；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们连接的氮原子一起形成４－８元饱和杂环例如吡咯烷、吗啉或哌啶环，或５元杂芳环，所述杂芳环未被取代或被一个Ｒ↑［８］取代 ；Ｒ↑［３］选自Ｃ↓［１－５］烷基和被１至５个氟原子取代的Ｃ↓［１－２］烷基；Ｒ↑［４］选自Ｃ↓［１－６］烷基、ＮＨ↓［２］和Ｒ↑［９］ＣＯＮＨ；Ｒ↑［５］选自氢、Ｃ↓［１－３］烷基、被１至５个氟原子取代的Ｃ↓［１－ ２］烷基、Ｃ↓［１－３］烷基Ｏ↓［２］Ｃ、卤素、氰基、（Ｃ↓［１－３］烷基）↓［２］ＮＣＯ、Ｃ↓［１－３］烷基Ｓ和Ｃ↓［１－３］烷基Ｏ↓［２］Ｓ；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立选自Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；Ａ是未取代的５元或６元杂 芳基或未取代的６元芳基，或５元或６元杂芳基或被一个或多个Ｒ↑［８］取代的６元芳基；Ｒ↑［８］选自卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、被一个或一个以上的氟原子取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、一个或多个Ｆ取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基 、ＮＨ↓［２］ＳＯ↓［２］和Ｃ↓［１－６］烷基ＳＯ↓［２］；Ｂ选自＊＊＊和＊＊＊其中＊限定环的连结点；Ｒ↑［９］选自Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基ＯＣ↓［１－６］烷基、苯基、ＨＯ↓［ ２］ＣＣ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基ＯＣＯＣ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基ＯＣＯ、Ｈ↓［２］ＮＣ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基ＯＣＯＮＨＣ↓［１－６］烷基和Ｃ↓［１－６］烷基ＣＯＮＨＣ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［１０ ］选自Ｈ和卤素；和ｎ为０－４。...

【技术特征摘要】
GB 2002-9-16 0221443.51.一种下式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中X选自氧或NR2；Y选自CH或氮；R1选自H、C1-6烷基、被1至5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基、被C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C4-7环烷基、C4-12桥环烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；R2选自H和C1-6烷基；或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-8元饱和杂环例如吡咯烷、吗啉或哌啶环，或5元杂芳环，所述杂芳环未被取代或被一个R8取代；R3选自C1-5烷基和被1至5个氟原子取代的C1-2烷基；R4选自C1-6烷基、NH2和R9CONH；R5选自氢、C1-3烷基、被1至5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基O2C、卤素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；R6和R7独立选自H或C1-6烷基；A是未取代的5元或6元杂芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元杂芳基或被一个或多个R8取代的6元芳基；R8选自卤素、C1-6烷基、被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一个或多个F取代的C1-6烷氧基、NH2SO2和C1-6烷基SO2；B选自 其中 限定环的连结点；R9选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；R10选自H和卤素；和n为0-4。2.一种权利要求1的下式(IA)化合物或其药学上可接受的盐 其中X选自氧或NR2；Y选自CH或氮；R1选自H、C1-6烷基、被1-5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基、C4-12桥环烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；R2选自H和C1-6烷基；或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-8元饱和杂环例如吡咯烷、吗啉或哌啶环；R3选自C1-5烷基和被1至5个氟原子取代的C1-2烷基；R4选自C1-6烷基、NH2和R9CONH；R5选自氢、C1-3烷基、被1至5个氟原子取代的C1-2烷基、卤素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；R6和R7独立选自H或C1-6烷基；A是未取代的5元或6元杂芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元杂芳基或被一个或多个R8取代的6元芳基；R8选自卤素、C1-6烷基、被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基、被一个或多个F取代的C1-6烷氧基、NH2SO2和C1-6烷基SO2；B选自 其中 限定所述环的连结点；R9选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；R10选自H和卤素；和n为0-4。3.一种权利要求1的下式(IC)化合物或其药学上可接受的盐 其中X选自氧或NR2；Y选自CH或氮；R1选自H、C1-6烷基、被1-5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基、由C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C4-7环烷基、C4-12桥环烷基、A(CR6R7)n和B(CR6R7)n；R2选自H和C1-6烷基；或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成4-8元饱和杂环例如吡咯烷、吗啉或哌啶环，或5元杂芳环，所述杂芳环未被取代或被一个R8取代；R3选自C1-5烷基和被1至5个氟原子取代的C1-2烷基；R4选自C1-6烷基、NH2和R9CONH；R5选自氢、C1-3烷基、1至5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基O2C、卤素、氰基、(C1-3烷基)2NCO、C1-3烷基S和C1-3烷基O2S；R6和R7独立选自H或C1-6烷基；A是未取代的5元或6元杂芳基或未取代的6元芳基，或5元或6元杂芳基，或被一个或多个R8取代的6元芳基；R8选自卤素、C1-6烷基、被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个F取代的C1-6烷氧基、NH2SO2和C1-6烷基SO2；B选自 其中 限定所述环的连结点；R9选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、苯基、HO2CC1-6烷基、C1-6烷基OCOC1-6烷基、C1-6烷基OCO、H2NC1-6烷基、C1-6烷基OCONHC1-6烷基和C1-6烷基CONHC1-6烷基；R10选自H和卤素；和n为1-4。4.权利要求1的化合物，其中X是氧；Y是CH；R1是A(CR6R7)n；R3选自C1-5烷基和被1至5个氟原子取代的C1-2烷基；R4是C1-6烷基；R5选自氢、C1-3烷基、被1至5个氟原子取代的C1-2烷基、C1-3烷基O2C、卤素和C1-3烷基S；A是未取代的5元或6元杂芳基或未取代的6元芳基，...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗贝斯威克，桑迪普莫迪，尼尔佩格，约翰斯基德莫尔，马丁斯沃布里克，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]