酰氧基吡咯烷衍生物,其制备及其在治疗学上的应用制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的酰氧基吡咯烷衍生物：式中：－Ｒ↓［１］是氢原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ基团或－ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］基团；－Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］分别是氢原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基。本发明专利技术还涉及所述衍生物的制备方法及其治疗学上的应用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及酰氧基吡咯烷衍生物、其制备及其在治疗学上的应用。本专利技术化合物对精氨酸加压素(AVP)V1b受体，或V1b和V1a两受体，均具有亲和力和选择性。
技术介绍
AVP是一种激素，已知具有抑制尿分泌和动脉压调节作用。它刺激几种类型的受体V1(V1a，V1b)和V2。这些受体位于肝脏、血管(冠状、肾、脑)、血小板、肾脏、子宫、肾上腺、胰腺、中枢神经系统和垂体。这样AVP作用于心血管、肝、胰以及起到抗利尿和抗血小板凝集的作用，并且作用于中枢神经和周围神经系统及子宫体。各种受体的部位在下列文献中已有描述S.JARD et al.，Vasopressin andoxytocin receptorsan overview，in Progress in Endocrinology.H.IMURA and K.SHIZURNE ed.，Experta Medica Amsterdam，1988，1183-1188，在以下文献也有报道J.Lab.Clin.Med.，1989，114(6)，617-632 and Pharmacol.Rev.，1991，43(1)，73-108。更特别的是，AVP的V1a受体位于许多周围器官和脑中。特别在大鼠和人，这些受体已被克隆，它们调节AVP的多数已知的作用血小板凝集；子宫收缩；血管收缩；醛固酮分泌、皮质醇分泌、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)分泌和促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌；肝糖原分解、细胞增殖和AVP的主要中枢作用(降低体温、记忆等)。V1b受体最初是在多种动物(大鼠、猪、牛、羊等)包括人的腺垂体中发现的(S.JARD et al.，Mol.Pharmacol.，1986，30，171-177；Y.ARSENIJEVIC etal.，J.Endocrinol.，1994，141，383-391；J.SCHWARTZ et al.，Endocrinology，1991，129(2)，1107-1109；Y.DE KEYSER et al.，FEBS Letters，1994，356，215-220)，在腺垂体中，这些受体藉AVP刺激促肾上腺皮质激素的释放并增强了CRF对释放ACTH的作用(G.E.GILLIES et al.，Nature，1982，299，355)。在下丘脑，V1b受体还诱导直接释放CRF(Neuroendocrinology，1994，60，503-508)并在这些方面与各种紧张状况有关。这些V1b受体已在大鼠、人和小鼠进行了克隆(Y.DE KEYSER，FEBS，Letters，1994，356，215-220；T.SUGIMOTO et al.，J.Biol.Chem.，1994，269(43)，27088-27092；M.SAITO et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1995，212(3)，751-757；S.J.LOLAIT et al.，Neurobiology，1996，92，6783-6787；M.A.VENTURE et al.，Journal of Molecular Endocrinology，1999，22，251-260)，并且各种研究(原位杂交、PCR(聚合酶链反应)等)表明这些受体普遍分布在不同的中枢组织(特别是脑、下丘脑、垂体前叶)和周围组织(肾脏、胰腺、肾上腺、心脏、肺、肠、胃、肝脏、肠系膜、膀胱、胸腺、脾、子宫、视网膜、甲状腺等)以及一些肿瘤(垂体、肺等肿瘤)中，这提示这些受体具有广泛的生物和/或病理作用并与许多疾病有潜在的关联性。举例，对于大鼠研究显示，AVP经由V1b受体来调节内分泌胰腺，它通过刺激胰岛素和胰高血糖素的分泌(B.LEE et al.，Am.J.Physiol.269(Endocrinal.Metab.32)E1095-E1100，1995)或在肾上腺髓质产生儿茶酚胺来进行，而肾上腺髓质是局部合成AVP的部位(E.GRAZZINI et al.，Endocrinology，1996，137(a)，3906-3914)。因而，在肾上腺髓质中，AVP经由这些受体，在某些类型的肾上腺嗜铬细胞瘤中会起重要的作用。肾上腺嗜铬细胞瘤分泌AVP，结果导致儿茶酚胺大量产生，引起耐受抗血管紧张素II受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂的高血压。肾上腺皮质也富含涉及产生糖皮质激素和盐皮质激素(醛固酮和皮质醇)的V1a受体。AVP(循环的或局部合成的)经由这些受体，可诱导产生醛固酮，其效率与血管紧张素II相当(G.GUILLON et al.，Endocrinology，1995，136(3)，1285-1295)。皮质醇是产生应激激素ACTH的强效调节剂。最近研究也显示，肾上腺通过激活髓质细胞携带的V1b受体和/或V1a受体，能够直接释放CRF和/或ACTH(G.MAZZOCCHI et al.，Peptide，1997，18(2)，191-195；E.GRAZZINI et al.，J.Clin.Endocrinal.Metab.，1999，84(6)，2195-2203)。V1b受体也被认为是肿瘤的标志物。例如，分泌ACTH的肿瘤，即某些垂体肿瘤、某些支气管癌(小细胞肺癌，SCLC)、胰腺癌、肾上腺癌和甲状腺癌，一些病例中诱发库欣氏综合征(J.BERTHERAT et al.，Eur.J.Endocnnol.，1996，135，173；G.A.WITTERT et al.，Lancet，1990，335，991-994；G.DICKSTEIN et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1996，81(8)，2934-2941)，均过度表达了V1b受体。至于V1a受体，它们是小细胞肺癌更为特异的标志物(P.J.WOLL et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1989，164(1)，66-73)。这样，本专利技术化合物在这些肿瘤的增殖和检测方面很明显可作为诊断工具并提供了一种新颖的治疗方法，甚至在早期(放射标记；SPECT，单光子发射计算机断层扫描；PET扫描，正电子发射计算机断层扫描)也可应用。胃和肠有丰富的V1b受体信使，提示AVP经由这些受体参与胃肠激素如缩胆囊素、胃泌激素或分泌素的释放(T.SUGIMOTO et al.，Molecular cloningand functional expression of V1breceptor gene，in NeurohypophysisRecentProgress of Vasopressin and Oxytocin Research；T.SAITO，K.KUROKAWA andS.YOSHIDA ed.，Elvesier Science，1995，409-413)。国际专利申请书WO 01/55130描述了一族化合物。它们对精氨酸加压素V1b受体，或V1b和V1a两受体，均显示亲和力和选择性。更特别的是，已报道了(WO 01/55130；J.Pharmacol.Exp.Ther，2002，300(3)，1122-1130)一种选择性V1b受体拮抗剂，(2S，4R)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以如下通式表示的化合物：＊＊＊（Ⅰ）式中：－Ｒ↓［１］是氢原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ基团或－ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］基团； －Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］分别是氢原子或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；以碱的形式或有机碱或无机碱的加成盐的形式，也可以是水合物或溶剂化物的形式。

【技术特征摘要】
FR 2002-7-19 02/092421.一种以如下通式表示的化合物 式中-R1是氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、-CH2CH2COOH基团或-NR2R3基团；-R2和R3分别是氢原子或(C1-C6)烷基；以碱的形式或有机碱或无机碱的加成盐的形式，也可以是水合物或溶剂化物的形式。2.根据权利要求1所述的通式(I)化合物，其特征在于，R1是氢原子、甲基、乙基、异丙基、环己基、-CH2CH2COOH基团、氨基或二甲氨基；以碱的形式或有机碱或无机碱的加成盐的形式，也可以是水合物或溶剂化物的形式。3.一种化合物选自-(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基乙酸酯；-(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基丙酸酯；-(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基甲酸酯；-(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基环己烷羧酸酯；-(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基2-甲基丙酸酯；-4-[[(3R，5S)-1-[(3R)-5-氯-1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基]-5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]氧]-4-氧代丁酸；-(2S，4R)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A奥洛姆巴德，G盖西亚，A普拉迪尼斯，C瑟拉戴尔雷格，J瓦格诺，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，
类型：发明
国别省市：FR[法国]