本发明专利技术涉及一种通式（２）表示的苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法，其特征在于，在碱金属氢氧化物的存在下，通式（１）表示的羟基吡咯烷衍生物与苄基卤衍生物反应时，在下述条件Ａ或Ｂ下使其反应，即，条件Ａ：在非质子性极性溶剂中；条件Ｂ：在含有相转移催化剂的脂肪族醚溶剂中。本发明专利技术提供一种高收率且安全地制造苄氧基吡咯烷衍生物的方法，还提供一种苄氧基吡咯烷衍生物盐酸盐粉体及其高收率且安全的制造方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式(2)表示的苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法， (R1表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R2为选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷氧基、iii)碳原子数2～4的链烯氧基、iv)具有1个苯环的芳烷基氧基、v)碳原子数1～4的烷基、vi)具有1个苯环的芳基中的基团，R3表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团中的基团) 其特征在于，在碱金属氢氧化物的存在下，使通式(1)表示的羟基吡咯烷衍生物与苄基卤衍生物反应时，在下述A或B的条件下使其反应， 条件A在非质子性极性溶剂中， 条件B在含有相转移催化剂的脂肪族醚溶剂中。 (R1表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R2表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷氧基、iii)碳原子数2～4的链烯氧基、iv)具有1个苯环的芳烷基氧基、v)碳原子数1～4的烷基、vi)具有1个苯环的芳基中的基团，另外，羟基可以在吡咯烷环的2、3位中的任一位置。) 本专利技术中，使用通式(1)表示的羟基吡咯烷衍生物，可以为消旋体，也可以为光学活性体。 (R1表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R2表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷氧基、iii)碳原子数2～4的链烯氧基、iv)具有1个苯环的芳烷基氧基、v)碳原子数1～4的烷基、vi)具有1个苯环的芳基中的基团，另外，羟基可以在吡咯烷环的2、3位中的任一位置。) 作为具体例，可以举出1-甲酰基-2-羟基吡咯烷、1-乙氧基羰基-3-羟基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷、光学活性1-叔丁氧基羰基-3(S)-羟基吡咯烷、光学活性1-叔丁氧基羰基-3(R)-羟基吡咯烷、1-烯丙氧基羰基-3-羟基吡咯烷、1-苄氧基羰基-3-羟基吡咯烷、1-乙酰基-3-羟基吡咯烷、1-苯甲酰基-3-羟基吡咯烷、1-甲酰基-3-甲基-2-羟基吡咯烷、1-乙氧基羰基-2-正丙基-3-羟基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-2-苯基-3-羟基吡咯烷、1-烯丙氧基羰基-2-甲基-3-羟基吡咯烷、1-苄氧基羰基-2-正丁基-3-羟基吡咯烷。其中，优选为1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-2-羟基吡咯烷、光学活性1-叔丁氧基羰基-3(S)-羟基吡咯烷、光学活性1-叔丁氧基羰基-3(R)-羟基吡咯烷。 本专利技术中使用的碱金属的氢氧化物优选举出氢氧化钠或者氢氧化钾。作为上述碱金属的氢氧化物，可以直接使用颗粒状或片状的固体，也可以使用易于工业处理的水溶液。以水溶液的形式进行使用时，对其浓度没有特殊的限制，一般情况下，水溶液中碱金属的氢氧化物的浓度优选为10～60重量％，较优选为20～50重量％。碱金属的氢氧化物的使用量越多，越有利于进行反应，但过多时通常认为存在反应液的粘度升高等操作上的问题。优选相对于羟基吡咯烷衍生物为1～10倍摩尔，较优选为2～8倍摩尔，更优选为2～5倍摩尔。 本专利技术中使用的苄基卤衍生物具有1个苯环，作为具体例，可以举出苄基氯、苄基溴、3-氯甲基甲苯、3-溴甲基甲苯、4-氯甲基-3-乙基苯、3-氯甲基茴香醚、4-溴甲基茴香醚、对氯苄基氯等。优选苄基氯、苄基溴。苄基卤衍生物的使用量相对于羟基吡咯烷衍生物为1～2倍摩尔，优选为1～1.7倍摩尔，更优选为1.1～1.5倍摩尔。使用量少时，羟基吡咯烷衍生物的转化率降低，故不优选，而过多时二苄基化的吡咯烷衍生物或二苄基醚的副产物量增加，因此优选为上述适当范围。 本专利技术中使用的溶剂为非质子性极性溶剂或者脂肪族醚溶剂。 作为非质子性极性溶剂的具体例，可以举出二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等，优选为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。非质子性极性溶剂的使用量优选相对于羟基吡咯烷衍生物为1.0重量倍以上，较优选为1.3重量倍以上。本专利技术的反应体系可以为均匀体系，也可以为浆液，低于1.0重量倍时，形成较浓厚的反应液，因此存在搅拌操作性变差的倾向。另外，非质子极性溶剂的使用量越多搅拌状态越好，但过多时导致溶剂使用量增加及生产率降低，因此优选为10重量倍以下，从尽可能抑制溶剂使用量的观点考虑，较优选为3.0重量倍以下。 另一方面，为脂肪族醚溶剂时必须使用相转移催化剂。作为脂肪族醚的具体例，可以举出四氢呋喃、四氢吡喃、异丙基醚、环戊基甲基醚、二乙基醚、二甲氧基乙烷等，优选为四氢呋喃。脂肪族醚溶剂的使用量优选相对于羟基吡咯烷衍生物为1.0重量倍以上，过多时导致溶剂使用量增加及生产率降低，因此优选为10重量倍以下，从尽可能抑制溶剂使用量的观点考虑，较优选为3.0重量倍以下。 另外，对共存的相转移催化剂没有特殊的限制，可以举出季铵盐或季鏻盐。优选通式(8)表示的季铵盐， (式中R4～R7表示相同或不同的碳原子数1～18的烷基、或苄基，式中Y表示卤素原子、硫酸根离子、或氢氧离子)。作为具体例，可以优选举出四正丁基溴化铵、四正丁基氯化铵、正十二烷基三甲基氯化铵、正十二烷基三甲基溴化铵、四乙基溴化铵、苄基三正丁基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、四正丁基硫酸铵、二正十二烷基二甲基氯化铵等，更优选四正丁基溴化铵、正十二烷基三甲基溴化铵、四正丁基硫酸铵。相转移催化剂的使用量可以为羟基吡咯烷衍生物的0.001～0.5倍摩尔，优选为0.005～0.3倍摩尔，更优选为0.01～0.10倍摩尔。只要在上述范围内，即可高效地将羟基吡咯烷衍生物转化为对应的苄氧基吡咯烷衍生物。 进而，非质子性极性溶剂、脂肪族醚溶剂均可为与水的混合溶剂，对于溶剂中水的比例没有特殊的限制，优选为1～80重量％，更优选为10～50重量％。 作为反应方法，将羟基吡咯烷衍生物、溶剂、碱金属的氢氧化物混合后，并且在为脂肪族醚溶剂时在添加相转移催化剂后，添加苄基卤衍生物的方法是本专利技术最有效的方法。预先使苄基卤衍生物与碱金属氢氧化物及水接触时，具有大量地副反应生成与苄基卤衍生物相当的苄基醇或二苄基醚的倾向。滴入苄基卤衍生物的温度及陈化(aging)温度为0～100℃，优选为0～70℃，更优选为0～50℃。 上述所得的苄氧基吡咯烷衍生物如通式(2)所示， (R1表示选自i)氢、ii)烷基、iii)芳基中的基团，R2为选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷氧基、iii)碳原子数2～4的链烯氧基、iv)具有1个苯环的芳烷基氧基、v)碳原子数1～4的烷基、vi)具有1个苯环的芳基中的基团，R3表示选自i)氢、ii)碳原子数1～4的烷基、iii)碳原子数1～4的烷氧基、iv)卤素基团中的基团)。作为具体例，可以举出1-叔丁氧基羰基-3-苄氧基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-2-甲基-3-苄氧基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-4-甲基-3-苄氧基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-4-苯基-3-苄氧基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-5-苯基-3-苄氧基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-2-正丁基-3-苄氧基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-4-正丁基-3-苄氧基吡咯烷、1-叔丁氧基羰基-5-正丁基-3-苄氧基吡咯烷、1-乙氧基羰基-2-甲基-3-苄氧基吡咯烷、本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（２）表示的苄氧基吡咯烷衍生物的制造方法， ＊＊＊ （２） 其中，Ｒ↑［１］表示选自ｉ）氢、ｉｉ）烷基、ｉｉｉ）芳基中的基团，Ｒ↑［２］为选自ｉ）氢、ｉｉ）碳原子数１～４的烷氧基、ｉｉｉ）碳原子数２～４的链烯氧基、ｉｖ）具有１个苯环的芳烷基氧基、ｖ）碳原子数１～４的烷基、ｖｉ）具有１个苯环的芳基中的基团，Ｒ↑［３］表示选自ｉ）氢、ｉｉ）碳原子数１～４的烷基、ｉｉｉ）碳原子数１～４的烷氧基、ｉｖ）卤素基团中的基团， 其特征在于， 在碱金属氢氧化物的存在下，使通式（１）表示的羟基吡咯烷衍生物与苄基卤衍生物反应时，在下述Ａ或Ｂ的条件下使其反应， 条件Ａ：在非质子性极性溶剂中， 条件Ｂ：在含有相转移催化剂的脂肪族醚溶剂中， ＊＊＊ （１） 其中，Ｒ↑［１］表示选自ｉ）氢、ｉｉ）烷基、ｉｉｉ）芳基中的基团，Ｒ↑［２］表示选自ｉ）氢、ｉｉ）碳原子数１～４的烷氧基、ｉｉｉ）碳原子数２～４的链烯氧基、ｉｖ）具有１个苯环的芳烷基氧基、ｖ）碳原子数１～４的烷基、ｖｉ）具有１个苯环的芳基中的基团，另外，羟基可以在吡咯烷环的２、３位中的任一位置。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：森本正雄，山川敦，
申请(专利权)人：东丽精密化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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