２－氧代－１－吡咯烷衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备通式（Ⅰ）所示的２－氧代－１－吡咯烷衍生物的新颖方法，式中的取代基如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法。
技术介绍
欧洲专利号EP 0 162 036公开了作为保护剂治疗和预防中枢神经系统缺 氧和缺血型损害的(S)-(-)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，它的国际非专有名称是左乙拉西坦(Levetiracetam)。该化合物治疗癫痫症也是有效的。欧洲专利号EP 0 162 036和英国专利号GB 2 225 322已经描述了左乙拉西坦的制备方法。2-氧代-1-吡咯烷的其它衍生物及其合成方法的描述可参见国际专利WO01/62726。该专利申请具体地公开了用两步反应合成(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺，其中第一步是4-正丙基-羟基呋喃酮与S-2-氨基丁酰胺在NaBH4存在下反应，形成和分离相应的不饱和吡咯烷酮，第二步是不饱和吡咯烷酮在钯/炭催化剂存在下与NH4COOH进行氢化反应。
技术实现思路
本专利技术涉及一种简单和更经济地制备2-氧代-1-吡咯烷衍生物的方法。本专利技术提供一种制备通式(I)所示的2-氧代-1-吡咯烷衍生物及其盐的方法， 式中R1是Ra或Rb；R3和R4相同或不同，各自独立地是氢、羟基、巯基、卤素、氰基、羧基、磺酸、Ra、Rb、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、酰基、酯、氨酰基、酰氧基、酯氧基或氨酰基氧基；X是-CONR5R6、-COOR7或-CN；R5、R6、R7相同或不同，各自独立地是氢、Ra或Rb；Ra是C1-20烷基或者是由一或多个羟基、巯基、卤素、氰基、羧基、磺酸、Rb、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、酰基、酯、氨酰基、酰氧基、酯氧基和/或氨酰基氧基取代的C1-20烷基；Rb是芳基、杂芳基、杂环烷基或者是由一或多个Ra、羟基、巯基、卤素、氰基、羧基、磺酸、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、杂环烷基、杂芳基、酰基、酯、氨酰基、酰氧基、酯氧基和/或氨酰基氧基取代的芳基、杂芳基、杂环烷基；所述方法包括使通式(II)或(III)所示的呋喃衍生物在催化剂存在下与通式(IV)所示的化合物和氢气反应， 式(II)和(III)中，R2和R2’相同或不同，各自是C1-10烷基或由芳基取代的C1-10烷基。 本文所用的术语“烷基”定义为包括带有直链、支链或环链部分或其组合并含有1-20个碳原子的饱和一价烃基，非环状烷基优选含有1-6个碳原子，环状烷基优选含有3-8个碳原子。本文所用的术语“芳基”包括芳香烃脱去一个氢原子而产生的有机基团，例如苯基、萘基。本文所用的术语“杂环烷基”代表含有至少一个O、S和/或N原子中断碳环结构的环状烷基(环烷基)，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉子基和吡咯烷基。本文所用的术语“杂芳基”代表含有至少一个O、S和/或N原子中断碳环结构的上述定义的“芳基”，例如吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、咔唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。本文所用的术语“卤素”包括氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。本文所用的术语“羟基”代表通式-OH所示的基团。本文所用的术语“巯基”代表通式-SH所示的基团。本文所用的术语“氰基”代表通式-CN所示的基团。本文所用的术语“羧基”代表通式-COOH所示的基团。本文所用的术语“磺酸”代表通式-SO3H所示的基团。本文所用的术语“磺酰胺”代表通式-SO2NH2所示的基团，其中1或2个氢原子可任选地被“烷基”、“芳基”、“杂芳基”和/或“杂环烷基”取代，或者如上述所定义的取代的-SO2NH2。本文所用的术语“酰基”代表通式RCO-所示的基团，其中R是“烷基”、“芳基”、“杂环烷基”或“杂芳基”，或者如上述所定义的取代的RCO-。本文所用的术语“酯”代表通式-COOR所示的基团，其中R是“烷基”、“芳基”、“杂环烷基”或“杂芳基”，或者如上述所定义的取代的-COOR。本文所用的术语“烷氧基”包括-OR基团，其中R代表“烷基”或“杂环烷基”，或者如上述所定义的取代的-OR基团。本文所用的术语“芳氧基”包括-OR基团，其中R代表“芳基”或“杂芳基”，或者如上述所定义的取代的-OR基团。本文所用的术语“烷硫基”包括-SR基团，其中R代表“烷基”或“杂环烷基”，或者如上述所定义的取代的-SR基团。本文所用的术语“芳硫基”包括-SR基团，其中R代表“芳基”或“杂芳基”，或者如上述所定义的取代的-SR基团。本文所用的术语“酰氧基”代表通式RCOO-所示的基团，其中R是“烷基”、“芳基”、“杂芳基”或“杂环烷基”，或者如上述所定义的取代的RCOO-基团。本文所用的术语“烷基磺酰基”代表通式-SO2R所示的基团，其中R是“烷基”或“杂环烷基”，或者如上述所定义的取代的-SO2R基团。本文所用的术语“芳基磺酰基”代表通式-SO2R所示的基团，其中R是“芳基”或“杂芳基”，或者如上述所定义的取代的-SO2R基团。本文所用的术语“烷基亚磺酰基”代表通式-SO-R所示的基团，其中R是“烷基”或“杂环烷基”，或者如上述所定义的取代的-SO-R基团。本文所用的术语“芳基亚磺酰基”代表通式-SO-R所示的基团，其中R是“芳基”或“杂芳基”，或者如上述所定义的取代的-SO-R基团。本文所用的术语“酯氧基”代表通式-OCOOR所示的基团，其中R是“烷基”、“芳基”、“杂芳基”或“杂环烷基”，或者如上述所定义的取代的-OCOOR基团。本文所用的术语“酰氨基”代表通式-CONH2所示的基团，其中1或2个氢原子可任选地被“烷基”、“芳基”、“杂芳基”和/或“杂环烷基”取代，或者如上述所定义的取代的-CONH2基团。本文所用的术语“酰氨基氧基”代表通式-OCONH2所示的基团，其中1或2个氢原子可任选地被“烷基”、“芳基”、“杂芳基”和/或“杂环烷基”取代，或者如上述所定义的取代的-OCONH2基团。在本专利技术的方法中，Ra最好是C1-20烷基或者是由一或多个羟基、巯基、卤素、氰基、羧基、磺酸、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、杂环烷基、杂芳基、酰基、酯、酰氨基、酰氧基、酯氧基和/或酰氨基氧基取代的C1-20烷基；以及Rb最好是芳基、杂芳基、杂环烷基或者是由一或多个羟基、巯基、卤素、氰基、羧基、磺酸、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、杂环烷基、杂芳基、酰基、酯、酰氨基、酰氧基、酯氧基和/或酰氨基氧基取代的芳基、杂芳基、杂环烷基。在通式(I)和(IV)所示的化合物中，X最好是-CONR5R6，更好是-CONH2。R1优选是C1-6烷基，更好是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；最好是甲基、乙基或正丙基，特别是乙基。本专利技术的方法最好采用通式(II)所示的呋喃衍生物。在通式(I)、(II)和(III)所示的化合物中，R3优选是氢、卤素或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）所示的２－氧代－１－吡咯烷衍生物及其盐的制备方法，＊＊＊（Ⅰ）式中：Ｒ↑［１］是Ｒ↑［ａ］或Ｒ↑［ｂ］；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不同，各自独立地代表氢、羟基、巯基、卤素、氰基、羧基、磺酸、Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、酰基、酯、酰氨基、酰氧基、酯氧基或酰氨基氧基；Ｘ是－ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＯＯＲ↑［７］ｏｒ或－ＣＮ；Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］相同或不同，各自独立地是氢、Ｒ↑［ａ］或Ｒ↑［ｂ］；Ｒ↑［ａ］是Ｃ↓［１－２０］烷基或者是由一或多个羟基、巯基、卤素、氰基、羧基、磺酸、Ｒ↑［ｂ］、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、酰基、酯、酰氨基、酰氧基、酯氧基和／或酰氨基氧基取代的Ｃ↓［１－２０］烷基；Ｒ↑［ｂ］是芳基、杂芳基、杂环烷基或者是由一或多个Ｒ↑［ａ］、羟基、巯基、卤素、氰基、羧基、磺酸、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、杂环烷基、杂芳基、酰基、酯、酰氨基、酰氧基、酯氧基和／或酰氨基氧基取代的芳基、杂芳基、杂环烷基；其特征在于，所述方法包括使通式（Ⅱ）或（Ⅲ）所示的呋喃衍生物，＊＊＊其中，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［２’］相同或不同，各自是Ｃ↓［１－１０］烷基或由芳基取代的Ｃ↓［１－１０］烷基，在催化剂存在下与通式（Ⅳ）所示的化合物以及氢气进行反应，＊＊＊（Ⅳ）。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J瑟蒂斯，F卢昆，O迪乌夫，
申请(专利权)人：UCB药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]