光学活性３－氨基吡咯烷盐、其制造方法以及３－氨基吡咯烷的光学拆分方法技术

本发明专利技术公开了可以用作光学活性３－氨基吡咯烷（３ＡＰ）的工业制造方法的中间体、光学纯度高的光学活性３ＡＰ盐和其有效的制造方法以及３ＡＰ的有效工业光学拆分方法。通过在盐酸等无机酸的存在下使外消旋体３ＡＰ和光学活性２－甲氧基苯基乙酸在水性溶剂中反应，并分离生成的由１摩尔光学活性３－氨基吡咯烷和２摩尔光学活性２－甲氧基苯基乙酸构成的盐，从而有效光学拆分３ＡＰ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及光学活性3-氨基吡咯烷盐、其制造方法以及3-氨基吡咯烷的光学拆 分方法。
技术介绍
光学活性3-氨基吡咯烷(下文中有时称作“3AP”)是作为医药品、农药等的原料 有用的化合物。已知光学活性3AP的制造法是经由N-苄基体等N-取代衍生物的方法。已知有例如下述方法(1)在光学活性1-苯基乙胺的存在下使用转氨酶将1-苄基吡咯烷-3-酮的酮转 变成胺的方法(专利文献1 收率71%、88% ee)； (2)在光学活性1-苯基乙胺的存在下通过酶将1-苄基吡咯烷-3-酮转变成胺的 方法(专利文献2 收率75%、79% ee)； (3)将4-羟基脯氨酸脱二氧化碳，然后N-Boc化、0_甲磺酰化，变成酰胺，将其氢 化还原得到N-Boc体的方法(专利文献3 收率、光学纯度不清楚)； (4)通过L-酒石酸(TA)对外消旋1-苄基-3-氨基吡咯烷进行光学拆分(专利文 献4)； 以及使用L-酒石酸来直接拆分3AP的方法，但晶体化不稳定，首先析出含有⑶ 体的盐晶体，接着析出含有(RS)体的盐，再然后析出含有(R)体的盐等，在工业上实现不充 分。如上所述，现在虽然已知有几种制造3AP的方法，但均存在所得的目标物光学纯 度低等缺点。另外，要通过这些方法得到3AP，需要去除N-取代基的步骤，操作复杂。专利文献1 特开 2007-116916专利文献2 :W02006-126498专利文献3 特开2006-8518专利文献4 特开平2-218664如上所述，现有技术的现状是不能简便且高收率地制造光学活性3AP，人们希望创 造出有效的工业制造方法。本专利技术的目的在于提供可以用作光学活性3AP的工业制造方法的中间体的、光学 纯度高的光学活性3AP盐和其有效的制造方法以及3AP的有效工业光学拆分方法。本专利技术人为了解决上述课题进行了深入的研究，结果发现，使外消旋体3AP和光 学活性2-甲氧基苯基乙酸(下文中有时称作“MPAA”)在盐酸等无机酸类的共存下、在水性 溶剂中反应，并分离生成的由1摩尔光学活性3AP和2摩尔光学活性MPAA形成的非对应异 构体盐，可以有效光学拆分3AP，从而完成本专利技术。S卩，本专利技术提供了下述式所示的、由1分子光学活性3-氨基吡咯烷和2分子 光学活性2-甲氧基苯基乙酸形成的盐， 式中的表示带有该标记的碳原子是手性中心，当2-甲氧基苯基乙酸具 有(S)立体构型时，3-氨基吡咯烷的立体构型是(R)，当2-甲氧基苯基乙酸具有(R)立体 构型时，3-氨基吡咯烷的立体构型是(S)。此外本专利技术提供了包含使外消旋体3-氨基吡咯烷和光学活性2-甲氧基苯基乙酸 反应，并分离生成的盐的步骤的上述本专利技术的盐的制造方法。进而本专利技术提供了包含使外 消旋体3-氨基吡咯烷和光学活性2-甲氧基苯基乙酸反应，并分离生成的盐的步骤的3-氨 基吡咯烷的光学拆分方法
技术实现思路
本专利技术可以以工业规模，简便且高收率制造作为光学活性3AP的中间体的、高光 学纯度的光学活性3AP盐。具体实施例方式如上所述，本专利技术的光学活性3AP盐具有上述式所示的化学结构。式中 的表示带有该标记的碳原子是手性中心。此外，当光学活性MPAA具有(S)立体构型 时，光学活性3AP的立体构型是(R)，当光学活性MPAA具有(R)立体构型时，光学活性3AP 的立体构型是(S)。上述式所示的本专利技术的光学活性3AP盐，可以通过使外消旋体3AP和光学活 性MPAA反应，并分离生成的盐，从而制造。上述反应可以以水作为反应溶剂进行，这是本专利技术的有利特征之一。除了水以外， 还可以使用可与水以任意比例混合的甲醇、乙醇等有机溶剂、水与该有机溶剂的混合物等， 但从生成物的纯化难易和成本方面考虑，最优选水。反应温度只要是上述式所示的盐的晶体可析出的温度即可，没有特殊限定， 但通常为1 30°C，优选为15 25°C。此外，为了使原料完全溶解，通常将反应开始时的 温度设定在较高，为50 70°C左右，然后慢慢冷却，最终温度如上所述，通常为1 30°C， 优选为15 25°C。对反应时间没有特殊限定，但如上所述，在上述的通常1 30°C、优选 15 25°C的温度范围内，通常为15分钟 4小时左右，优选为30分钟 2小时左右。作为原料之一的外消旋体3AP可以是游离碱的形态(即未形成盐的化合物的形 态)，也可以是与盐酸之类的无机酸形成酸加成盐的二无机酸盐的形态。当作为原料使用的 外消旋体3AP是二无机酸盐的形态时，由于难以在溶剂中完全溶解，所以优选在反应开始 时的最初反应液中共存NaOH之类的无机碱，以使盐分解。此时无机碱的使用量优选为用于 中和3AP的酸加成盐中的酸所必需的化学理论量或其左右(化学理论量的0. 8 1. 2倍左 右)。本申请的专利技术人发现，通过使光学活性MPAA相对于原料外消旋体3AP的反应比 率比化学理论量少，可以保持较高的目标物即式的盐的光学纯度，并且可以提高收率。 即，发现了，使相对于1摩尔原料外消旋体3AP，与0. 5 1. 5摩尔、优选为0. 8 1. 2摩尔、 最优选为1.0摩尔的光学活性MPAA反应，可以同时得到高光学纯度和高收率。此外，通过在 无机酸的共存下进行反应，可提高光学纯度和收率。特别是发现了，通过满足这两条件，即 相对于1摩尔原料外消旋体3AP，与0. 5 1. 5摩尔、优选为0. 8 1. 2摩尔、最优选为1. 0 摩尔的光学活性MPAA反应，并且使该反应在无机酸的共存下进行，可以同时得到特别优异 的光学纯度和收率。作为此时的无机酸，优选盐酸、硫酸之类的强酸，特别优选盐酸。作为 无机酸的使用量，优选使无机酸的价数和摩尔数之乘积、与上述光学活性2-甲氧基苯基乙 酸的摩尔数之和相对于1摩尔上述外消旋体3AP为1. 6 2. 4，更优选为1. 8 2. 2，最优 选为2. 0。即，当无机酸是盐酸之类的1价无机酸时，相对于1摩尔3AP，无机酸和光学活性 MPAA的总计摩尔数优选为1. 6 2. 4摩尔，进而优选为1. 8 2. 2摩尔，最优选为2. 0摩 尔，当无机酸是硫酸那样的2价酸时，其摩尔数是盐酸情况中的一半。当在本专利技术方法的优选方式即在无机酸的共存下进行反应时，无机酸可以一开始 就在反应体系中存在，但从同时得到高光学纯度和高收率方面考虑，优选通过滴加等，随着5反应进行，慢慢添加到反应体系中。特别是当使用3AP的二无机酸盐作为原料时，如上所 述，优选先用NaOH等使盐分解，所以优选在盐分解之后，慢慢添加无机酸。通过上述方法，反应液中会析出作为目标物的式的盐的晶体。析出的晶体可 以通过离心分离、过滤等通常方法回收。通过将所得的盐在水中重结晶，可以容易地使光学纯度达到99%以上。在水中重 结晶时，用NaOH之类的无机碱使盐暂时分解，然后慢慢向其中滴加无机酸等，再慢慢冷却， 从而进行。该重结晶方法，除了不添加MPAA以外，其它步骤与上述盐的制造方法中作为3AP 使用二无机酸盐时的优选方式同样来进行。此外，光学活性3AP可以容易地通过使用碱对本专利技术的盐进行盐分解，萃取操作、 蒸留操作来分离纯化。由于可以使用通常方法容易地从上述本专利技术的盐中分离出光学活性3AP，所以上 述本专利技术的盐的制造方法可以直接作为外消旋体3AP的光学拆分方法。即本专利技术提供了包 含使外消旋体3A本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述式［Ⅰ］所示的、由１分子光学活性３－氨基吡咯烷和２分子光学活性２－甲氧基苯基乙酸形成的盐，　　＊＊＊　［Ⅰ］　　式［Ⅰ］中的“＊”表示带有该标记的碳原子是手性中心，当２－甲氧基苯基乙酸具有（Ｓ）立体构型时，３－氨基吡咯烷的立体构型是（Ｒ），当２－甲氧基苯基乙酸具有（Ｒ）立体构型时，３－氨基吡咯烷的立体构型是（Ｓ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：樱井留美子，汤泽睦，酒井健一，
申请(专利权)人：东丽精密化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]