3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-苯基丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及可用作钠通道阻断剂的下式的化合物或其可药用盐，以及包含所述化合物或其可药用盐的组合物，用于制备所述化合物或其可药用盐的方法，以及使用所述化合物或其可药用盐来促进黏膜表面水化和治疗疾病的治疗方法，所述疾病包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张、急性和慢性支气管炎、肺气肿和肺炎。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-苯基丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺化合物
本专利技术涉及可用作钠通道阻断剂的新的经取代的3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-芳基丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺化合物，特别地包括经取代的3，5-二氨基-6-氯-N-(N-(4-苯基丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺化合物，例如，3，5-二氨基-N-(N-(4-(4-((S)-4-氨基-3-(3-(双((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基)丙基氨基)-4-氧代丁基)苯基)丁基)甲脒基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺及其对映体和可药用盐，包含所述化合物的组合物，所述化合物的治疗方法和用途以及用于制备所述化合物的方法。
技术介绍
在环境与身体之间交界面的黏膜表面进化出了多种“先天防御”，即保护机制。这些先天防御的主要形式是用液体清洁这些表面。通常来说，黏膜表面上液体层的量反映上皮液体分泌与上皮液体吸收之间的平衡，上皮液体分泌通常反映与水(和阳离子反离子(cationcounter-ion))偶联的阴离子(Cl-和/或HCO3-)分泌，上皮液体吸收通常反映与水和反阴离子(Cl-和/或HCO3-)偶联的Na+吸收。黏膜表面的许多疾病是由这些黏膜表面上保护性液体太少造成的，而后者由分泌(太少)与吸收(相对太多)之间失衡造成。表征这些黏膜功能障碍的缺陷的盐运输过程存在于黏膜表面的上皮层中。补充黏膜表面上的保护性液体层的一种方法是通过阻断Na+通道和液体吸收来使系统“再平衡”。介导Na+和液体吸收的限速步骤的上皮蛋白质是上皮Na+通道(“ENaC”)。ENaC位于上皮的顶面上，即黏膜表面-环境交界面。理想的是，为了抑制ENaC介导的Na+和液体吸收，必须将阿米洛利(amiloride)类ENaC阻断剂递送至黏膜表面，并且保持在该部位以实现最大治疗益处。已经报道ENaC阻断剂用于通过提高黏膜水化来改善的多种疾病。特别地，已经报道了ENaC阻断剂用于治疗呼吸疾病，例如囊性纤维化(cysticfibrosis，CF)和COPD，包括慢性支气管炎(chronicbronchitis，CB)和肺气肿，所述疾病反映为机体不能正常地从肺部清除黏液，最终导致慢性气道感染。参见EvidenceforairwaysurfacedehydrationastheinitiatingeventinCFairwaydisease，R.C.Boucher，JournalofInternalMedicine，第261卷，第1期，2007年1月，第5-16页；和Cysticfibrosis：adiseaseofvulnerabilitytoairwaysurfacedehydration，R.C.Boucher，TrendsinMolecularMedicine，第13卷，第6期，2007年6月，第231-240页。数据表明CB和CF二者的初始问题都是无法清理气道表面的黏液。无法清理黏液反映了作为气道表面上的气道表面液体(airywaysurfaceliquid，ASL)的黏液的量失衡。这种失衡造成ASL相对减少，这导致黏液浓缩、纤周液体(periciliaryliquid，PCL)的润滑活性降低、黏液黏附于气道表面以及无法通过纤毛活动将黏液清除到口腔。黏液清除的降低导致黏附于气道表面的黏液的长期细菌定殖。细菌的长期滞留、在长期的基础上局部抗微生物物质无法杀死陷入黏液的细菌，以及随后对于这种类型的表面感染的慢性炎性应答显示为CB和CF。对于特异性治疗通过提高黏膜水化来缓解的多种疾病(包括CB、COPD和CF等)的产品，目前有巨大的未满足的医疗需要。目前对于CB、COPD和CF的治疗集中于治疗这些疾病的症状和/或晚期影响。但是，这些治疗中没有一种有效地解决无法从肺部清除黏液的根本问题。R.C.Boucher在U.S.6,264,975中描述了使用吡嗪酰胍(pyrazinoylguanidine)钠通道阻断剂使黏膜表面水化，以公知的利尿剂阿米洛利、苯扎米尔(benzamil)和非那米尔(phenamil)为代表。然而，考虑到可吸入肺的药物的重量有限；(2)迅速吸收，以及由此表现为在黏膜表面上的不期望的短的半衰期；以及(3)从ENaC自由解离，这些化合物相对弱效。需要在黏膜表面上具有较长半衰期的更有效药物。在其他黏膜表面上的保护性表面液体太少是多种疾病的通常病理生理学。例如，在口干燥症(口干)中，口腔缺少液体是因为腮腺、舌下腺和颌下腺无法分泌液体，而持续的Na+(ENaC)运输介导从口腔吸收液体。干性角膜结膜炎(keratoconjunctivitissira)(干眼)由在结膜表面上连续Na+依赖的液体吸收的情况下泪腺无法分泌液体导致。在鼻窦炎中，具有黏蛋白分泌与相对ASL消耗之间的失衡。在近端的小肠中无法分泌Cl-(和液体)与在末端回肠中Na+(和液体)的吸收提高一起，导致远端肠梗阻综合征(distalintestinalobstructionsyndrome，DIOS)。在老年患者中，在降结肠中过量的Na+(和体积)吸收产生便秘和憩室炎(diverticulitis)。公开的文献包括针对吡嗪酰胍类似物作为钠通道阻滞剂的若干专利申请和授权专利。这些出版物的实例包括PCT公开No.WO2003/070182、WO2003/070184、WO2004/073629、WO2005/025496、WO2005/016879、WO2005/018644、WO2006/022935、WO2006/023573、WO2006/023617、WO2007/018640、WO2007/146869、WO2008/031028、WO2008/031048、以及美国专利No.6858614、6858615、6903105、6,995,160、7,026,325、7,030,117、7064129、7186833、7189719、7192958、7192959、7192960、7241766、7247636、7247637、7317013、7332496、7,345,044、7368447、7368450、7368451、7375107、7388013、7399766、7410968、7,745,442、7807834、7,820,678、7842697、7868010、7,875,619、7,956,059、7,981,898、8,008,494、8022,210、8,058,278、8,124,607、8,143,256、8,163,758、8,198,286、和8,211,895。依然需要在黏膜组织上具有增强的效力和有效性的新的钠通道阻断化合物。依然还需要提供治疗作用但是使接受者中高钾血症之发生或发展尽可能小或使其消除的新的钠通道阻断化合物。专利技术概述本专利技术提供了式(A)的化合物或其可药用盐：其中Ar是选自以下的部分：X选自-CH2-、-O-或-S-；R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基；或者R1和R2与其所结合的氮原子一起形成5元或6元杂环，所述杂环任选地包含一个另外的选自N或O的环杂原子；R3是具有3至8个碳原子的烷基或者具有3至8个碳原子的多羟本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其可药用盐：其中Ar是选自以下的部分：X选自‑CH2‑、‑O‑或‑S‑；R1和R2独立地选自H和C1‑C6烷基；或者R1和R2与其所结合的氮原子一起形成5元或6元杂环，所述杂环任选地包含一个另外的选自N或O的环杂原子；R3是具有3至8个碳原子的烷基或者具有3至8个碳原子的多羟基化烷基；R4是具有3至8个碳原子的多羟基化烷基；并且R5选自H或C1‑C3烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.12.17 US 61/738,2351.式(A)的化合物或其立体异构体或可药用盐：其中Ar是选自以下的部分：X选自-CH2-、-O-和-S-；R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基；R3是具有3至8个碳原子的烷基或者具有3至8个碳原子的多羟基化烷基；R4是具有3至8个碳原子的多羟基化烷基；并且R5选自H和C1-C3烷基，其中每一个多羟基化烷基具有式-CH2-(CHR7)n-H，其中n是选自2、3、4、5、6和7的整数，并且在每种情况下R7独立地为H或OH，前提是至少两个R7基团是OH。2.权利要求1所述的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中所述化合物为式(B)至(G)中的任一种：其中：R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基；R3是具有3至8个碳原子的烷基或者具有3至8个碳原子的多羟基化烷基；R4是具有3至8个碳原子的多羟基化烷基；并且R5选自H和C1-C3烷基，其中每一个多羟基化烷基具有式-CH2-(CHR7)n-H，其中n是选自2、3、4、5、6和7的整数，并且在每种情况下R7独立地为H或OH，前提是至少两个R7基团是OH。3.权利要求1所述的化合物或其立体异构体或可药用盐，其中所述化合物为式(H)至(M)中的任一种：其中：R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基；R3是具有3至8个碳原子的烷基或者具有3至8个碳原子的多羟基化烷基；R4是具有3至8个碳原子的多羟基化烷基；并且R5选自H和C1-C3烷基，其中每一个多羟基化烷基具有式-CH2-(CHR7)n-H，其中n是选自2、3、4、5、6和7的整数，并且在每种情况下R7独立地为H或OH，前提是至少两个R7基团是OH。4.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述多羟基化烷基具有式-CH2-CHOH-(CHR6)m-H，其中m是选自1、2、3、4、5和6的整数，并且在每种情况下R6独立地为H或OH，前提是至少一个R6基团是OH。5.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述多羟基化烷基具有式-CH2-(CHOH)n-CH2OH，其中n是选自1、2、3、4、5和6的整数。6.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述多羟基化烷基具有下式：7.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述多羟基化烷基具有下式：8.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X为-CH2-。9.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1和R2为H。10.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R5为H。11.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1R2和R5为H。12.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物具有选自以下的式：13.下式之一的化合物或其可药用盐：14.下式之一的化合物：15.下式之一的化合物：16.药物组合物，其包含药用有效量的权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐，以及可药用载体或赋形剂。17.权利要求16所述的药物组合物，其中所述组合物适于吸入。18.权利要求16所述的药物组合物，其中所述组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·R·约翰逊，
申请(专利权)人：帕里昂科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US