二巯基化物类粘液溶解剂制造技术

提供了二巯基化物类粘液溶解剂。这些粘液溶解剂提高了具有过多粘液或者粘弹性、粘结性或粘着性提高之粘液的患者中粘液的液化。还提供了使用本发明专利技术的这些粘液溶解剂的多种治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二巯基化物类粘液溶解剂继续申请信息本申请要求于2013年8月23日提交的美国临时申请序列号61,869,378的权益，并且其通过引用并入本文。专利技术背景
本专利技术涉及新的二巯基化物类粘液溶解剂(dithiolmucolyticagent)。本专利技术还包括使用本专利技术的这些粘液溶解剂的多种治疗方法。
技术介绍
在环境和身体之间的交界面的粘膜表面已进化出了多种“先天防御”，即，保护机制。粘液运输系统是气道对吸入之颗粒/感染原的基本防御。吸入的颗粒被截留在粘液层中，随后通过粘液清除被推出肺部。粘液运输系统需要粘液充分水化以促进纤毛清除。在缺乏足够的粘液水化的情况下，粘液变得极度粘稠和粘着，从而可导致气道粘液积累并导致感染。通常来说，粘膜表面上液体层的量反映了上皮液体分泌和上皮液体吸收之间的平衡，上皮液体分泌通常反映与水(和阳离子反离子)偶联的阴离子(Cl-和/或HCO3-)分泌，上皮液体吸收通常反映与水和反阴离子(Cl-和/或HCO3-)偶联的Na+吸收。粘膜表面的许多疾病是由这些粘膜表面上保护性液体太少而引起的，而后者是由分泌(太少)与吸收(相对太多)之间的不平衡造成的。表征这些粘膜功能障碍的缺陷的盐运输过程存在于粘膜表面的上皮层中。粘液运输系统的异常是包括囊性纤维化(cysticfibrosis，CF)和慢性支气管炎(chronicbronchitis，CB)的复杂的粘膜阻塞性气道疾病的特征。正常的粘液清除需要1)气道表面的充分水化和2)粘液与细胞表面之间缺少牢固的粘着和粘结相互作用。通过纤周层(periciliarylayer)和粘液层中粘蛋白浓度来定义水化。离子运输性质调节盐和水(即溶剂)的量，并且杯状细胞和腺体控制气道表面上粘蛋白的量。患有粘液阻塞性疾病(包括囊性纤维化(CF)、与香烟烟雾暴露相关的慢性支气管炎(即COPD)和哮喘)的对象显示出粘液浓度(通过固体％进行定量)的提高(图1)，这是气道水化降低和粘液分泌过多的结果，原因是杯状细胞和腺体增生。二者均有赖于疾病的严重程度，并且在加重时，提高粘蛋白浓度产生粘着的粘液，其粘着于上皮细胞、损害清除、引发炎性应答和气道壁损伤，并且充当病原微生物的生长介质。显然，加强这种增稠的/粘着的粘液从气道的清除可使患有粘液阻塞性疾病的患者受益。慢性支气管炎(CB)(包括最常见的致死性遗传形式慢性支气管炎)、囊性纤维化(CF)是反映身体无法正常地从肺部清除粘液的疾病，这最终产生慢性气道感染。在正常的肺中，针对慢性肺内气道感染(慢性支气管炎)的主要防御是通过不断从支气管气道表面清除粘液来介导的。在健康上，该功能有效地从肺除去潜在有害的毒素和病原体。最近的数据表明，对于CB和CF二者的初始问题(即，“基本缺陷”)是无法从气道表面清除粘液。无法清除粘液反映了气道表面上液体的量与粘蛋白之间的失衡。这种“气道表面液体”(airwaysurfaceliquid，ASL)主要由与比例类似于血浆(即，等渗)的盐和水构成。粘蛋白大分子组织成界限清楚的“粘液层”，其通常捕获吸入的细菌并通过打进称为“纤毛周围液体”(periciliaryliquid，PCL)的水性低粘度溶液的纤毛作用从肺部运出。在疾病状态下，气道表面上粘液和ASL的量失衡。这导致ASL相对降低，从而导致粘液浓缩、PCL的润滑活性减低以及无法通过纤毛作用将粘液清除到口腔。粘液从肺的机械清除的降低导致粘附于气道表面的粘液的长期细菌定殖。细菌的长期滞留，在长期基础上局部抗微生物物质无法杀伤粘液截留的细菌，并且随后身体对这种类型的表面感染的慢性炎性应答导致了CB和CF的综合征。目前，在美国受影响的群体是12,000,000位具有获得性(主要来自香烟烟雾暴露)形式慢性支气管炎的患者和约30,000位具有遗传形式囊性纤维化的患者。欧洲存在约相等的这两种人群数目。在亚洲，CF较少，但CB的发病率高，并且(像世界的其他地方一样)还在提高。对于在导致这些疾病的基础缺陷水平上特异性治疗CB和CF的产品，目前有巨大的未满足的医疗需要。目前对于慢性支气管炎和囊性纤维化的治疗集中于治疗这些疾病的症状和/或晚期影响。因此，对于慢性支气管炎，β激动剂、吸入式类固醇、抗胆碱能剂和口服茶碱以及磷酸二酯酶抑制剂均在开发中。但是，这些药物中没有哪个有效地治疗无法从肺清除粘液的根本问题。类似地，在囊性纤维化中，使用相同范围的药剂。这些策略已经由设计成通过无法尝试杀伤生长在粘附的粘液块中的细菌的中性粒细胞从CF肺中清除已经沉积在肺中的DNA(“Pulmozyme”；Genentech)以及通过使用设计成旨在提高肺自身的杀伤机制的吸入式抗生素(“TOBI”)来摆脱粘附的粘液细菌斑块的较新策略进行了补充。身体的一般原则是如果未治疗初始的损伤(在这种情况下，粘液滞留/阻塞)，细菌感染就变为长期的并且提高了抗菌剂治疗的难度。因此，CB和CF肺病二者主要的未满足的治疗需要是使具有细菌的气道粘液松动并促使其从肺清除的有效方式。身体内和身体上的其他粘膜表面在其表面上的保护性表面液体的正常的生理学方面显示出细微的差异，但疾病的病理生理学反映了共同主题，即，保护性表面液体太少和受损的粘液清除。例如，在口干燥症(干口)中，口腔缺少液体是因为腮腺、舌下腺和颌下腺无法分泌液体。类似地，由于泪腺无法分泌液体或过度蒸发的液体损失造成泪液量不足引起干性角膜结膜炎(keratoconjunctivitissicca)(干眼)。在鼻窦炎中，如在CB中那样，相对于气道表面液体消耗的粘蛋白分泌与粘液淤滞(stasis)之间存在失衡。最后，在胃肠道中，在近端小肠不能够分泌Cl-(和液体)与在末端回肠Na+(和液体)的吸收提高相组合导致远端肠梗阻综合征(distalintestinalobstructionsyndrome，DIOS)。在老年患者中，在降结肠中过量的Na+(和体积)吸收产生便秘和憩室炎。在美国，急性支气管炎和慢性支气管炎二者的高患病率表明这种疾病综合征是一种主要的健康问题。尽管在粘液阻塞性疾病的病因学方面有显著的进展，但是CF和COPD二者的药物治疗的特征在于治疗的时效阵列(agingarray)，所述治疗通常包括用于维持的吸入式类固醇和支气管扩张剂，以及用于加重期的抗生素和高剂量类固醇。显然，现在需要的是在恢复时从CB/CF患者的肺部更有效地清除粘液的药物。这些新治疗的价值将反映在对于CF和CB这两种群体的生活质量和寿命持续时间的改进方面。提高粘液清除的一种方法是通过破坏聚合的粘液结构来提高粘蛋白的可输送性。粘蛋白通过共价键(二硫键)和非共价键组织成高分子量聚合物。用还原剂破坏共价键是降低体外粘液粘弹性的公认的方法并且预测其能使体内粘液粘着性尽可能小并改善清除。众所周知，还原剂可降低体外粘液粘性并且常常用作处理痰样品的助剂(Hirsch，S.R.，Zastrow，J.E.，和Kory，R.C.Sputumliquefyingagents：acomparativeinvitroevaluation.J.Lab.Clin.Med.1969.74：346-353)。还原剂的实例包括含有能够还原蛋白质二硫键的分子的硫化物，包括但不限于：N-乙酰半胱氨酸、N-acystelyn、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ia、Ib、Ic或Id所示化合物，及其外消旋体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和可药用盐：其中R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、卤素或三氟甲基；R3和R4各自独立地为氢、低级烷基、羟基‑低级烷基、苯基、(苯基)‑低级烷基、(卤代苯基)‑低级烷基、((低级烷基)苯基)‑低级烷基、((低级烷氧基)苯基)‑低级烷基、(萘基)‑低级烷基或(吡啶基)‑低级烷基；每个R5独立地为氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、未取代或经取代的苯基、低级烷基‑硫基、苯基‑低级烷基‑硫基、低级烷基‑磺酰基或苯基‑低级烷基‑磺酰基、OH、‑(CH2)m‑OR8、‑O‑(CH2)m‑OR8、‑(CH2)n‑NR7R10、‑(CH2)n‑NR7R7、‑O‑(CH2)m‑NR7R10、‑O‑(CH2)m‑NR7R7、‑(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n‑CH2OR8、‑O‑(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n‑CH2OR8、‑(CH2CH2O)m‑R8、‑O‑(CH2CH2O)m‑R8、‑(CH2CH2O)m‑CH2CH2NR7R10、‑O‑(CH2CH2O)m‑CH2CH2NR7R10、‑(CH2)n‑C(＝O)NR7R10、‑O‑(CH2)m‑C(＝O)NR7R10、‑(CH2)n‑(Z)g‑R7、‑O‑(CH2)m‑(Z)g‑R7、‑(CH2)n‑NR10‑CH2(CHOR8)(CHOR8)n‑CH2OR8、‑O‑(CH2)m‑NR10‑CH2(CHOR8)(CHOR8)n‑CH2OR8、‑(CH2)n‑CO2R7、‑O‑(CH2)m‑CO2R7、‑OSO3H、‑O‑葡糖苷酸、‑O‑葡萄糖、‑连接基‑(CH2)m‑CAP、‑连接基‑(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n‑CAP、‑连接基‑(CH2CH2O)m‑CH2‑CAP、‑连接基‑(CH2CH2O)m‑CH2CH2‑CAP、‑连接基‑(CH2)m‑(Z)g‑CAP、‑连接基‑(CH2)n(Z)g‑(CH2)m‑CAP、‑连接基‑(CH2)n‑NR13‑CH2(CHOR8)(CHOR8)n‑CAP、‑连接基‑(CH2)n‑(CHOR8)mCH2‑NR13‑(Z)g‑CAP、‑连接基‑(CH2)nNR13‑(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13‑(Z)g‑CAP、‑连接基‑(CH2)m‑(Z)g‑(CH2)m‑CAP、‑连接基‑NH‑C(＝O)‑NH‑(CH2)m‑CAP、‑连接基‑(CH2)m‑C(＝O)NR13‑(CH2)m‑CAP、‑连接基‑(CH2)n‑(Z)g‑(CH2)m‑(Z)g‑CAP或‑连接基‑Zg‑(CH2)m‑Het‑(CH2)m‑CAP，前提是至少一个R5基团含有至少一个碱性氮；每个R7独立地为氢、低级烷基、苯基、经取代的苯基、低级烷基苯基或‑CH2(CHOR8)m‑CH2OR8；每个R8独立地为氢、低级烷基、低级烷基苯基、‑C(＝O)‑R11、葡糖苷酸、2‑四氢吡喃基或每个R9独立地为‑CO2R7、‑CON(R7)2、‑SO2CH3、‑C(＝O)R7、‑CO2R13、‑CON(R13)2、‑SO2CH2R13或‑C(＝O)R13；每个R10独立地为‑H、‑SO2CH3、‑CO2R7、‑C(＝O)NR7R9、‑C(＝O)R7、或‑CH2‑(CHOH)n‑CH2OH；每个Z独立地为‑(CHOH)‑、‑C(＝O)‑、‑(CHNR7R10)‑、‑(C＝NR10)‑、‑NR10‑、‑(CH2)n‑、‑(CHNR13R13)‑、‑(C＝NR13)‑或‑NR13‑；每个R11独立地为氢、低级烷基、苯基低级烷基或经取代的苯基低级烷基；每个R12独立为‑SO2CH3、‑CO2R7、‑C(＝O)NR7R9、‑C(＝O)R7、‑CH2(CHOH)n‑CH2OH、‑CO2R13、‑C(＝O)NR13R13或‑C(＝O)R13；每个R13独立地为氢、低级烷基、苯基、经取代的苯基或‑CH2(CHOR8)m‑CH2OR8、‑SO2CH3、‑CO2R7、‑C(＝O)NR7R9、‑C(＝O)R7、‑CH2‑(CHOH)n‑CH2OH、‑(CH2)m‑NR7R10、‑(CH2)m‑NR7R7、‑(CH2)m‑NR11R11、‑(CH2)m‑(NR11R11R11)+、‑(CH2)m‑(CHOR8)m‑(CH2)mNR11R11、‑(CH2)m‑(CHOR8)m‑(CH2)mNR7R10、‑(CH2)m‑NR10R10、‑(CH2)m‑(CHOR8)m‑(CH2)m‑(NR11R11R11)+或‑(CH2)m‑(CHOR8)m‑(CH2)mNR7R7；每个g独立地为1至6的整数；每个m独立地为1至7的整数；每个n独立地为0至7的整数；每个‑Het‑独立地为‑N(R7)‑、‑N(...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.23 US 61/869,3781.式Ia、Ib、Ic或Id所示化合物，及其外消旋体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物和可药用盐：其中R1、R2、R3和R4各自为氢；每个R5独立地为氢、卤素、三氟甲基、未取代的苯基、OH、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-(CH2)n-NR7R7、-O-(CH2)m-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(＝O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(＝O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖、-连接基-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-连接基-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-连接基-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-连接基-(CH2)m-(Z)g-CAP、-连接基-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-连接基-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-连接基-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-连接基-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-连接基-NH-C(＝O)-NH-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)m-C(＝O)NR13-(CH2)m-CAP、-连接基-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP或-连接基-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP，前提是至少一个R5基团含有至少一个碱性氮；每个R7独立地为氢、C1-C6烷基、苯基或-CH2(CHOR8)m-CH2OR8；每个R8独立地为氢、-C(＝O)-R11、葡糖苷酸、2-四氢吡喃基或每个R9独立地为-CO2R7、-CON(R7)2、-SO2CH3、-C(＝O)R7、-CO2R13、-CON(R13)2、-SO2CH2R13或-C(＝O)R13；每个R10独立地为-H、-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7、或-CH2-(CHOH)n-CH2OH；每个Z独立地为-(CHOH)-、-C(＝O)-、-(CHNR7R10)-、-(C＝NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C＝NR13)-或-NR13-；每个R11为氢；每个R12独立为-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7、-CH2(CHOH)n-CH2OH、-CO2R13、-C(＝O)NR13R13或-C(＝O)R13；每个R13独立地为氢、C1-C6烷基、苯基或-CH2(CHOR8)m-CH2OR8、-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7、-CH2-(CHOH)n-CH2OH、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-NR11R11、-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)m-NR10R10、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+或-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7；每个g独立地为1至6的整数；每个m独立地为1至7的整数；每个n独立地为0至7的整数；每个-Het-独立地为-N(R7)-、-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7C...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·R·约翰逊，威廉·R·特林，罗纳德·A·奥格斯特，
申请(专利权)人：帕里昂科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US