新型单硫醇粘液溶解剂制造技术

提供了由式(Ia)

【技术实现步骤摘要】
新型单硫醇粘液溶解剂
[0001]本申请是中国专利申请号201680013820.1(PCT/US2016/015353)，申请日2016年1月28日，专利技术名称为“新型单硫醇粘液溶解剂”的分案申请。
[0002]继续申请信息
[0003]本申请要求于2015年1月30日提交的美国临时申请系列No.62/109,999的优先权，并且通过引入并入本文。
[0004]专利技术背景
专利

[0005]本专利技术涉及新型单硫醇粘液溶解剂。本专利技术还包括使用这些创新的粘液溶解剂的各种治疗方法。
[0006]背景说明
[0007]在环境与身体之间的界面处的粘膜表面已经形成了许多“天生防御”，即保护机制。粘液运输系统是呼吸道对于吸入的颗粒/感染因子的基本防御。吸入的颗粒被捕获在粘液层中，随后通过粘液清除从肺中推出。粘液运输系统要求粘液充分水合以促进纤毛清除(cilliary clearance)。在没有足够的粘液水合作用的情况下，粘液变得过度粘稠和黏附，这可能导致气道粘液积聚和感染。
[0008]通常，粘膜表面上的液体层的数量反映了上皮液体分泌物与上皮液体吸收之间的平衡，上皮液体分泌物通常反映与水(和阳离子抗衡离子)偶联的阴离子(Cl-和/或HCO
3-)分泌，上皮液体吸收通常常反映与水和抗衡阴离子(Cl-和/或HCO
3-)偶联的Na
+
吸收。粘膜表面的许多疾病是由分泌物(太少)和吸收(相对太多)之间的不平衡造成的那些粘膜表面上太少的保护性液体引起的。表征这些粘膜功能障碍的缺陷盐转运过程存在于粘膜表面的上皮层中。
[0009]粘液运输系统异常表征包括囊性纤维化(CF)和慢性支气管炎(CB)在内的粘膜阻塞性气道疾病的复杂性。正常的粘液清除需要1)气道表面的充分水合和2)粘液与细胞表面之间没有强烈的粘合和凝聚的相互作用。
[0010]水合作用由纤周和粘液层中的粘蛋白浓度定义。离子传输性质调节盐和水(即溶剂)的量，杯状细胞和腺体控制气道表面上的粘蛋白的量。具有粘液阻塞性疾病(包括囊性纤维化(CF))、与香烟烟雾暴露相关的慢性支气管炎(即COPD)和哮喘的受试者表现出由固体百分比含量定量的粘液浓度增加(参见图1)，这是由于气道水合减少和粘蛋白分泌过多，导致杯状细胞和腺体增生引起的。两者作为疾病严重程度的函数，在急性加重中，升高的粘蛋白浓度会产生粘附于上皮细胞的粘附粘液，损害清除，引发炎症反应和气道壁损伤，并且用作致病微生物的生长培养基。显然，增加这些增厚/粘附的粘液从气道的清除可能有益于患有粘液性阻塞性疾病的患者。
[0011]慢性支气管炎(CB)，包括最常见的致死性遗传形式的慢性支气管炎，囊性纤维化(CF)，是反映身体未能清除通常来自肺部粘液，最终导致慢性气道感染的疾病。在正常肺中，慢性肺内呼吸道感染(慢性支气管炎)的主要防御措施是由支气管气道表面的粘液的连
续清除所介导。健康的这个功能有效地从肺部去除潜在的有毒毒素和病原体。最近的数据表明，CB和CF两者的起始问题，即“基本缺陷”是未能从气道表面清除粘液。清除粘液的失败反映了气道表面上液体与粘蛋白的量之间的不平衡。这种“气道表面液体”(ASL)主要由盐和水以与血浆相类似的比例(即等渗)组成。粘蛋白大分子组织成一个明确定义的“粘液层”，其通常会捕获吸入的细菌，并通过在称为“纤周液体(periciliary liquid)”(PCL)的水溶性、低粘度溶液中打碎的纤毛的作用将其输送出肺。在疾病状态下，气道表面上的粘液与ASL的量存在不平衡。这导致ASL的相对减少，其导致粘液浓缩，PCL的润滑剂活性的降低，以及未能通过对嘴的睫状肌活性将粘液清除至嘴。来自肺的粘液的机械清除率的降低导致粘附于气道表面的粘液的慢性细菌定居。这是细菌的长期保留，局部抗菌物质以慢性方式杀死粘液捕获的细菌的失效，以及随之而来的身体对这种类型的表面感染的慢性炎症反应，这导致CB和CF的综合征。
[0012]目前在美国的受累人群是1200万具有慢性支气管炎的获得性(主要来自香烟烟雾暴露)形式的患者，和约30,000名具有遗传形式，囊性纤维化的患者。在欧洲存在大致相同的这两种人群的数量。在亚洲，只有少量CF，但CB的发病率很高，像世界其它地区一样，发病率也在上升。
[0013]目前，存在对在导致这些疾病的基本缺陷的水平上专门治疗CB和CF的产品的大量未满足的医疗需求。目前用于慢性支气管炎和囊性纤维化的治疗集中在治疗这些疾病的症状和/或晚期作用。因此，对于慢性支气管炎，β-激动剂、吸入类固醇、抗胆碱能药以及口服茶碱和磷酸二酯酶抑制剂都在开发中。然而，这些药物中没有一种有效地治疗未能从肺部清除粘液的根本问题。类似地，在囊性纤维化中，使用相同谱的药理剂。这些策略已已得到了更新策略的补充，所述策略被设计来通过中性粒细胞(所述中性粒细胞试图杀死在粘附粘液块中生长的细菌)以及通过使用吸入抗生素(“TOBI”)(所述抗生素被设计来增加肺部自身的杀伤机制，以消除细菌的粘附粘液斑块)清除CF肺的已沉积在肺中的DNA(“Pulmozyme”；Genentech)。身体的一般原则是，如果起始病变没有得到治疗，在这种情况下，粘液滞留/阻塞，细菌感染变成慢性且抗微生物治疗越来越难以治疗。因此，CB和CF肺部疾病的主要未满足的治疗需求是动员气道粘液并促进其与细菌从肺部清除的有效手段。
[0014]身体内和身体上的其它粘膜表面表现出保护性表面液体在其表面上的正常生理学上的微妙差异，但疾病的病理生理学反映出共同的主题，即保护性表面液体太少和粘液清除受损。例如，在口腔干燥(口干)中，口腔由于腮腺舌下和下颌下腺分泌液体的失败而耗尽液体。类似地，干燥性角膜结膜炎(干眼症)由因泪腺不能分泌液体或过度的蒸发液体损失而导致的泪液体积不足引起。在鼻鼻窦炎中，如在CB中，在粘蛋白分泌、相对气道表面液体消耗和粘液淤滞之间存在不平衡。最后，在胃肠道中，不能在近端小肠中分泌C1-(和液体)结合末端回肠的增加的Na
+
(和液体)吸收导致远端肠梗阻综合征(DIOS)。在老年患者中，下降结肠中过量的Na
+
(和体积)吸收导致便秘和憩室炎。
[0015]急性支气管炎和慢性支气管炎的高发病率表明，这种疾病综合征是美国的主要健康问题。尽管粘液阻塞性疾病的病因学取得显著进步，但CF和COPD的药物治疗的特征在于老化的治疗方法，通常包括用于维护的吸入类固醇和支气管扩张剂，以及用于恶化的抗生素和高剂量类固醇。显然，需要的是更有效地恢复从CB/CF患者肺部清除粘液的药物。这些新疗法的价值将反映在CF和CB人群的生活质量和持续时间的改善。
[0016]增加粘液清除的一种方法是通过破坏聚合物粘液结构来提高粘蛋白的输送性。粘蛋白蛋白通过共价(二硫化物)和非共价键的形成被组织成高分子量聚合物。利用还原剂破坏共价键是在体外降低粘液的粘弹性的已知方法，并且经预测最小化粘液粘附性并在体内改善清除率。众所周知，还原剂可在体外降低粘液的粘度，并通常用作处理痰样品的辅助手段(Hirs本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由式(Ia)-(Id)表示的化合物：其中R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、卤素、三氟甲基、羟基-低级烷基、苯基、(苯基)-低级烷基、(卤代苯基)-低级烷基、((低级烷基)苯基)-低级烷基、((低级-烷氧基)苯基)-低级-烷基、(萘基)-低级-烷基或(吡啶基)-低级烷基；每个R5独立地是氢，卤素，三氟甲基，低级烷基，未取代或取代的苯基，低级烷基-硫基，苯基-低级烷基-硫基，低级烷基-磺酰基或苯基-低级烷基-磺酰基、OH、-(CH2)
m-OR8、-O-(CH2)
m-OR8、-(CH2)
n-NR7R
10
,-(CH2)
n-NR7R7、-(CH2)
n-NR
10
R
10
,-O-(CH2)
m-NR7R
10、-O-(CH2)
m-NR7R7、-O-(CH2)
m-NR
10
R
10
、-(CH2)
n
(CHOR8)(CHOR8)
n-CH2OR8、-O-(CH2)
m
(CHOR8)(CHOR8)
n-CH2OR8、-(CH2CH2O)
m-R8、-O-(CH2CH2O)
m-R8、-(CH2CH2O)
m-CH2CH2NR7R
10
、-O-(CH2CH2O)
m-CH2CH2NR7R
10
、-(CH2)
n-C(＝O)NR7R
10
、-O-(CH2)
m-C(＝O)NR7R
10
、-(CH2)
n-(Z)
g-R7、-O-(CH2)
m-(Z)
g-R7、-(CH2)
n-NR
10-CH2(CHOR8)(CHOR8)
n-CH2OR8、-O-(CH2)
m-NR
10-CH2(CHOR8)(CHOR8)
n-CH2OR8、-(CH2)
n-CO2R7、-O-(CH2)
m-CO2R7、-OSO3H、-O-葡糖苷酸、-O-葡萄糖，-连接基-(CH2)
m-CAP、-连接基-(CH2)
n
(CHOR8)(CHOR8)
n-CAP、-连接基-(CH2CH2O)
m-CH
2-CAP、-连接基-(CH2CH2O)
m-CH2CH
2-CAP、-连接基-(CH2)
m-(Z)
g-CAP、-连接基-(CH2)
n
(Z)
g-(CH2)
m-CAP、-连接基-(CH2)
n-NR
13-CH2(CHOR8)(CHOR8)
n-CAP、-连接基-(CH2)
n-(CHOR8)
m
CH
2-NR
13-(Z)
g-CAP、-连接基-(CH2)
n
NR
13-(CH2)
m
(CHOR8)
n
CH2NR
13-(Z)
g-CAP、-连接基-(CH2)
m-(Z)
g-(CH2)
m-CAP、-连接基-NH-C(＝O)-NH-(CH2)
m-CAP、-连接基-(CH2)
m-C(＝O)NR
13-(CH2)
m-CAP、-连接基-(CH2)
n-(Z)
g-(CH2)
m-(Z)
g-CAP或-连接基-Z
g-(CH2)
m-Het-(CH2)
m-CAP,条件是至少一个R5基团含有至少一个碱性氮；每个R6独立地是氢、-C(＝O)-R7或天然构型的氨基酰基；每个R7独立地是氢，低级烷基，苯基，取代的苯基，低级烷基苯基、-CH2(CHOR8)
m-CH2OR8、2-呋喃基或3-呋喃基；
每个R8独立地是氢、低级烷基、低级烷基苯基、-C(＝O)-R
11
、葡糖苷酸、2-四氢吡喃基或每个R9独立地是-CO2R7、-CON(R7)2、-SO2CH3、-C(＝O)R7、-CO2R
13
、-CON(R
13
)2、-SO2CH2R
13
或-C(＝O)R
13
；每个R
10
独立地是-H、-SO2CH3、-CO2R7、-C(＝O)NR7R9、-C(＝O)R7或-CH
2-(CHOH)
n-CH2OH；每个Z独立地是-(CHOH)-、-C(＝O)-、-(CHNR7R
10
)-、-(C＝NR
10
)-、-NR
10-、-(CH2)
n-,-(CHNR
13
R
13
)-、-(C＝NR
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：帕里昂科学公司，
类型：发明
国别省市：