一种用于治疗或预防ＣＮＳ病的药物组合物，其中含有： 一种具有５ＨＴ↓［２ｃ］拮抗剂活性的化合物； 一种具有Ｄ↓［２］拮抗剂活性的化合物；和 一种可药用的载体。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的化合物的组合，含有它们的药物组合物，及它们在治疗中的应用。WO 92/05170、WO 93/18028、WO 94/04533、WO 94/18170、WO 94/22871、WO 95/21844、WO 95/29177、WO 96/02537和WO 96/23783(全属于Smithkline Beecham plc)公开了据称具有5HT2c受体拮抗剂活性的杂环衍生物。这些化合物据说可用于治疗各种中枢神经系统(CNS)疾病，例如抑郁症。D2类拮抗剂如氟哌啶醇、雷氯必利和硫苯酰胺是本领域已知的，例如见Seeman等，神经病学和神经外科学当代评论(Current Opinion inNeurology and Neurosurgery)(1993),6,602-608。现在认为，施用5HT2c拮抗剂和D2拮抗剂的组合物，在治疗某些CNS疾病如神经分裂症方面比单独施用5HT2c或D2拮抗剂可能会有效得多。因此，本专利技术的第一方面提供了一种用于治疗或预防CNS疾病的药物组合物，其中含有一种具有5HT2c拮抗剂活性的化合物；一种具有D2受体拮抗剂活性的化合物；和一种可药用的载体。应该明白，具有5HT2c或D2活性的化合物常常可以以盐的形式被分离，本专利技术也包括其中化合物是盐形式的组合物。优选的盐是可药用的盐，例如酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。本专利技术还扩展到其中的化合物为立体异构或互变异构形式的组合物。优选的5HT2c拮抗剂包括在WO 92/05170中公开的化合物，特别是N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(SB-200646)。另一种优选的化合物是在WO 94/04533中作为实施例1公开的5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡咯并[2,3-f]吲哚(SB-206553)及其可药用的盐。其它优选的化合物公开于WO 96/23783，特别是1-〔3-氟-5-(3-吡啶基)苯基氨基甲酰基〕-5-甲氧基-6-三氟甲基二氢吲哚(实施例8,SB-228357)。一种特别优选的5HT2c拮抗剂是在PCT/EP 97/03156中作为实施例1介绍的5-甲基-6-三氟甲基-1-〔6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基氨基甲酰基〕二氢吲哚(SB-243213)，它也可以称作2,3-二氢-5-甲基-N-〔2-(2-甲基-3-吡啶基)氧基〕-5-吡啶基〕-6-三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酰胺。其它优选的5HT2c拮抗剂包括在WO 93/18028、WO 94/04533、WO 94/18170、WO 94/22871、WO 95/21844、WO 95/29177、WO 96/02537、WO 96/23783中公开的那些化合物。优选的D2拮抗剂包括氟哌啶醇、雷氯必利、硫苯酰胺、齐拉西酮(Ziprasidone)、奥氮平、舍吲哚和奎替阿平(quetiapine)及它们的可药用的盐。具有5HT2c和D2拮抗剂活性的化合物可以一起或单独地，也即可以同时或不同时地施用以治疗CNS疾病。这里所说的同时施用应理解成两种药剂一起施用或者彼此用药间隔在24小时或24小时以内、优选在约12小时之内、更优选在约1小时之内，最好是在约5分钟之内。同时施用包括一起施用两种药剂的分别的剂型，或者它们作为单一剂量单位施用。非同时施用是指两种药剂的用药间隔超过24小时。因此本专利技术另一方面提供了一种药盒，其中以分离剂型的形式含有一种具有5HT2c拮抗剂活性的化合物和一种具有D2拮抗剂活性的化合物。具体地说，在需要施用分别剂量的两种活性成分时，可以用这种药盒提供给患者。在需要依次施用5HT2c拮抗剂和D2拮抗剂时，也可以提供这种药盒。本专利技术还包括用于治疗或预防CNS疾病如精神分裂症的药物组合物，其中含有一种在5HT2c和D2受体上均有拮抗剂活性的化合物(即，单独一种化合物具有双重活性)和一种可药用的载体。因此，本专利技术提供了一种在5HT2c和D2受体上均有拮抗剂活性的化合物，用于治疗CNS疾病如精神分裂症。预期本专利技术组合物可用于治疗在上述专利申请中说明的CNS病症，例如精神分裂症，情绪失调，包括抑郁症、季节性发作病和精神抑郁；焦虑症，包括一般性焦虑、恐慌病、恐旷病、社交恐怖症、强迫观念与行为症和外伤后紧张症；记忆障碍，包括痴呆、遗忘症和与年龄有关的记忆损伤；以及饮食行为症，包括神经性厌食症和神经性贪食症。其它的CNS病包括帕金森氏病，帕金森氏病中的痴呆症，神经安定药造成的帕金森神经机能障碍和迟发性运动障碍，以及其它的精神障碍。因此，本专利技术的另一方面提供了一种用于治疗的药物组合物，其中含有一种具有5HT2c拮抗剂活性的化合物，一种具有D2拮抗剂活性的化合物，和一种可药用的载体。在本专利技术的又一方面，提供了一种药物组合物，其中含有一种具有5HT2c拮抗剂活性的化合物，一种具有D2拮抗剂活性的化合物，和一种可药用载体，该组合物用于制备治疗上述病症的药物。具体地说，本专利技术提供了一种用于治疗或预防抑郁症的药物组合物，其中含有具有5HT2c拮抗剂活性化合物，一种具有D2拮抗剂活性的化合物，和一种可药用的载体。本领域技术人员将会理解，本专利技术化合物和组合物可以有利地与一种或多种其它治疗药物一起使用。本专利技术还提供了一种药物组合物，其中含有一种式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐，以及一种可药用的载体。本专利技术的组合物也可以与其它药物，例如常规的抗抑郁药或抗焦虑药一起施用。本专利技术的药物组合物可以通过混合(适宜在环境温度和常压下)来制备，它通常适合口服、非肠道或直肠给药，因此，可以是片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可重组的粉剂、注射或输注溶液或悬浮液或栓剂等形式。一般优选可口服的组合物。用于口服的片剂和胶囊可以是单位剂量形式，且可含有常规的赋形剂，例如粘合剂，填料，压片润滑剂，崩解剂和可接受的润湿剂。片剂可以根据通常药物实践中熟知的方法包衣。口服液体制剂的形式可以是例如水基或油基悬浮液，溶液，乳液，浆剂或酏剂，也可以是干产品的形式，用来在使用前与水或其它的合适载体重新组合。这些液体制剂可以含有常规的添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水载体(可包括食用油)、防腐剂，以及如果需要，常规的矫味剂或着色剂。对于非肠道给药，流体单位剂量形式是用本专利技术化合物或其可药用盐与一种无菌载体制备的。根据所用的载体和浓度，化合物可以是悬浮或溶解在载体中。在制备溶液时，可以将化合物溶解以用于注射，并在过滤灭菌后装入合适的小瓶或安瓿中并且密封。最好是，将辅剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶在载体中。为提高稳定性，组合物在装入小瓶后可以冷冻并在真空下除水。非肠道给药的悬浮液按照基本上相同的方式制备，不同之处只是将化合物悬浮而不是溶解在载体中，且不能用过滤方法灭菌。可以将化合物暴露在环氧乙烷中灭菌，然后悬浮在灭菌的载体中。最好是在组合物中包含一种表面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。组合物中可以含0.1-99％重量，优选10-60％重量的活性物质，视给药方法而定。在上述病症的治疗中使用的化合物的剂量将以通常的方式随病症的严重性、患者的体重和其它类似因素本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1．一种用于治疗或预防CNS病的药物组合物，其中含有一种具有5HT2c拮抗剂活性的化合物；一种具有D2拮抗剂活性的化合物；和一种可药用的载体。2．权利要求1的组合物，其中5HT2c拮抗剂是N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲或5-甲基-1-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氢吡咯并[2,3-f]吲哚或其可药用的盐。3．权利要求1的组合物，其中5HT2c拮抗剂是5-甲基-6-三氟甲基-1-〔6-(2-甲基吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基氨基甲酰基]二氢吲哚。4．权利要求1-3中任一项的组...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·P·布拉克布恩，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：
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