含酪氨酸激酶抑制剂和化学阉割剂的组合物及其用于制药的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种通过将酪氨酸激酶抑制剂如吲哚并咔唑类化合物和化学阉割剂同时给药来治疗前列腺癌的方法。本发明专利技术还公开了一种含有酪氨酸激酶抑制剂和化学阉割剂的组合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酪氨酸激酶抑制剂和化学阉割联合治疗前列腺癌的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及肿瘤学、内分泌学、男科学和药理学。前列腺癌是男性中最常被确诊的癌症，在美国每年有近41000人因此而死亡(Parker，S.L.等人，(1996)，临床癌症杂志(CA Cancer J.Clin.)，655-27)。在早期，常常通过手术或放疗来控制局限在脏器内的前列腺癌，直至患者死于与此无关的原因。癌症如乳腺癌、结肠癌和腺癌的特征在于细胞快速分裂。通常，用可以抑制细胞快速分裂的化疗药物进行治疗从而修正这些癌变。相反，前列腺癌的特征不在于细胞快速分裂。所以，常规的化疗药物一般对前列腺癌仅具有很低的功效。前列腺癌常常对激素处理敏感。目前被普遍接受的前列腺癌治疗方法包括手术阉割、化学阉割或手术阉割与化学阉割联用。在切除生产初级睾酮的器官—睾丸后，循环雄激素的水平降低至正常水平的5％以下。雄激素水平的这种降低抑制了前列腺瘤生长。虽然手术阉割的抗肿瘤作用是直接的，但这种抗肿瘤作用却是暂时性的。手术阉割常会导致非雄激素依赖型前列腺瘤细胞的克隆选择。这使前列腺瘤以增生形式在无睾酮或DHT刺激的条件下再生(Isaacs等人(1981)，癌症研究(Cancer Res.)415070-5075；Crawford等人(1989)新英格兰医学杂志(N.Eng.J.Med.)321419-424)。化学阉割(也称作药物阉割)经常取代初期治疗时所用的手术阉割。化学阉割的实施可以通过施用雌激素类药物，如己烯雌酚(DES)；LHRH(促黄体素释放激素)类似物，如醋酸亮丙瑞林(LUPRON)或醋酸戈舍瑞林(ZOLADEX)；甾类抗雄激素类药物，例如醋酸环丙孕酮(CPA)；非甾类抗雄激素类药物，例如氟他胺、尼鲁米特或卡索他(CASODEX)；或联用上述药物来实现。受体结合性酪氨酸激素是跨膜蛋白质，它含有胞外配体结合结构域、跨膜序列和胞质酪氨酸激酶结构域。酪氨酸激酶的功能是传递细胞信号。细胞的增生、分化、迁移、代谢和编程性死亡都是酪氨酸激酶介导的细胞反应的例子。酪氨酸激酶涉及前列腺上皮细胞变形和肿瘤恶化。参与所述变形和恶化的酪氨酸激酶包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体、上皮生长因子(EGF)受体和血小板衍生的生长因子(PDGF)受体。还有神经生长因子(NGF)受体、脑衍生神经营养因子(BDNF)受体、神经营养蛋白-3(NT-3)受体和神经营养蛋白-4(NT-4)受体。美国专利5516771、5654427和5650407探讨了吲哚并咔唑型酪氨酸激酶抑制剂和前列腺癌。美国专利5475110、5591855和5594009以及WO96/11933探讨了稠合的吡咯并咔唑型酪氨酸激酶抑制剂和前列腺癌。专利技术概述迄今已意外的发现，酪氨酸激酶抑制剂是通过非激素依赖性机制而发挥其对哺乳动物前列腺癌的抗肿瘤作用的。还进一步发现，酪氨酸激酶抑制剂疗法和抗激素疗法的联用具有协同作用。基于上述发现，本专利技术提供一种治疗哺乳动物如人体中前列腺癌的方法，该方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂，并且同时给哺乳动物施用化学阉割剂。酪氨酸激酶抑制剂和化学阉割剂可以协同地抑制前列腺瘤的发展。优选的酪氨酸激酶抑制剂包括吲哚并咔唑类化合物。优选的吲哚并咔唑类化合物包括下列化合物 化合物II-4-LAE是化合物II-4的赖氨酰基-β-丙氨酸酯，或该酯的可药用盐，如二盐酸盐。化合物II-12公开在美国专利4923986中(“化合物20”)。化合物II-4公开在美国专利5461146中。化合物II-4-LAE公开在美国专利5650407(实施例14)中。酪氨酸激酶抑制剂也可以是稠合的吡咯并咔唑类化合物。酪氨酸激酶抑制剂可以通过任何适当的途径例如口服或非肠道途径给药。适用于本专利技术的化学阉割剂包括雌激素类药物；LHRH激动剂，如醋酸亮丙瑞林(LUPRON)或醋酸戈舍瑞林(ZOLADEX)；LHRH拮抗剂类药物，例如ANTIDE(Ares-Serono)和GANIRELIX(AkzoNobel)；抗雄激素类药物，例如氟他胺和尼鲁米特。酪氨酸激酶抑制剂和化学阉割剂可以以独立剂型给药。另外，也可将它们配制在一起并以单一组合物给药。本专利技术还提供一种含有酪氨酸激酶抑制剂和化学阉割剂的组合物。组合物中的酪氨酸激酶抑制剂适宜是酪氨酸激酶A(trkA)抑制剂、酪氨酸激酶B(trkB)抑制剂或酪氨酸激酶C(trkC)抑制剂。组合物中优选的酪氨酸激酶抑制剂是吲哚并咔唑。优选的吲哚并咔唑是 另外，组合物中的酪氨酸激酶抑制剂也可以是稠合的吡咯并咔唑类化合物。可以将该组合物配制为口服给药或非肠道给药的制剂。化学阉割剂可以是雌激素、LHRH类似物或抗雄激素，或是这些化合物中两种或多种的混合物。组合物中优选采用的LHRH类似物是醋酸亮丙瑞林。组合物中优选采用的抗雄激素是氟他胺。组合物中的化学阉割剂可以是LHRH类似物和抗雄激素类药物的混合物，例如醋酸亮丙瑞林和氟他胺的混合物。在此所用的“化学阉割剂”是指(1)抑制血清雄激素生成的化合物，(2)阻断血清雄激素与雄激素受体结合的化合物，或(3)抑制睾酮转化为DHT的化合物，或两种或多种此类化合物的混合物。除非另有规定，在此所用的所有技术和科学术语具有本专利技术所属
普通技术人员所熟知的含意。在有矛盾的情况中，将以本申请(包括定义)为准。在此提及的全部文献、专利申请、专利和其它参考文献均引入本文作为参考。尽管类似于或等同于在此所述的所有方法和材料可以用于本专利技术的实践或实验中，但优选的方法和材料将如下所述。下列材料、方法和实施例仅作说明，它们对本专利技术不构成限定。本专利技术的其它特征和优越性将由于说明书的详细说明和权利要求书而显而易见。附图简述附图说明图1是大鼠活体内前列腺瘤模型体系中的相对肿瘤体积(倍数变化)随时间(天数)变化的曲线图。圆圈代表赋形剂对照组；向上的三角形代表单独用化合物II-4治疗的对照组；方形代表阉割对照组；向下的三角形代表化合物II-4/阉割联合治疗组。化合物II-4的剂量是10mg/kg，皮下注射。X轴上含有+号的矩形代表给药化合物II-4的时间。图2是阉割大鼠中的相对肿瘤体积(Dunning H肿瘤中的倍数变化)随时间(天)变化的曲线图。圆圈代表赋形剂对照；方形代表化合物II-4。化合物II-4的给药时间由X轴上的矩形表示。图3是已用化合物II-4预处理过的大鼠中的相对肿瘤体积(倍数变化)随时间(天)变化的曲线图。圆圈代表化合物II-4；方形代表化合物II-4/阉割治疗。化合物II-4的给药时间由X轴上的矩形表示。图4是大鼠活体内前列腺瘤模型体系中的相对肿瘤体积(倍数变化)随时间(天数)变化的曲线图。圆圈代表赋形剂对照组；向上的三角形代表单独使用化合物II-12治疗的对照组；方形代表接受醋酸亮丙瑞林(LUPRON)化学阉割的对照组；向下的三角形代表化合物II-12/醋酸亮丙瑞林的联合治疗。化合物II-4的剂量是10mg/kg，每天2次，口服。X轴上的矩形代表化合物II-12的给药时间。专利技术详述酪氨酸激酶抑制剂和化学阉割剂的联合给药可以采用将各自独立的制剂，即酪氨酸激酶制剂和化学阉割剂制剂并行给药。如果给药时间能够使酪氨酸激酶抑制剂和化学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制哺乳动物中前列腺瘤恶化的方法，该方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂，并且给哺乳动物同时施用治疗有效量的化学阉割剂，由此抑制前列腺瘤恶化。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1997-8-15 60/055,8911.一种抑制哺乳动物中前列腺瘤恶化的方法，该方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂，并且给哺乳动物同时施用治疗有效量的化学阉割剂，由此抑制前列腺瘤恶化。2.权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是人。3.权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量的酪氨酸激酶抑制剂和治疗有效量的化学阉割剂协同地抑制肿瘤恶化。4.权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是酪氨酸激酶A抑制剂、酪氨酸激酶B抑制剂或酪氨酸激酶C抑制剂。5.权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是吲哚并咔唑类化合物。6.权利要求5所述的方法，其中所述吲哚并咔唑类化合物具有如下结构7.权利要求5所述的方法，其中所述吲哚并咔唑类化合物具有如下结构8.权利要求5所述的方法，其中所述吲哚并咔唑类化合物具有如下结构9.权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是稠合的吡咯并咔唑类化合物。10.权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是经口服给药。11.权利要求1所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是经非肠道给药。12.权利要求1所述的方法，其中所述化学阉割剂选自雌激素、LHRH激动剂、LHRH拮抗剂和抗雄激素。13.权利要求12所述的方法，其中所述LHRH激动剂是醋酸亮丙瑞林。14.权利要求12所述的方法，其中所述抗雄激素是氟他胺。15.权利要求1所述的方法，其中所述化学阉割剂是LHRH激动剂和抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：克雷格A迪奥纳，约翰伊萨克斯，杰弗里L沃特，
申请(专利权)人：赛福伦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]