通过挤出法来生产固体药物剂型的方法技术

一种生产固体剂型的方法，它通过混合至少一种聚合物粘结剂，使用或不使用至少一种活性成分和使用或不使用常用的添加剂，并将混合物挤出和成形进行；该方法包括使用至少一种液态形式的组分。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术关于一种生产固体药物剂型的方法，其藉由混合至少一种可药用的聚合物粘结剂和至少一种药物活性成分，使用或不使用传统的药物添加剂，以及将此混合物挤出以得到想要的药物剂型。传统用来生产固体药物剂型，特别是片剂的方法，是分批进行的并包含多个步骤。通常，药剂的成分第一步是装入合适的容器，然后添加溶剂混合，来形成捏制的糊状物。此糊状物随后制成粒状物，此粒状物再被干燥并成形以形成想要的药物剂型。例如将之压缩成片剂。此类型方法在相关的教科书和例如DE-A-4141268和EP-A-590963中皆有描述。此方法有一个重大的缺点是需使用很多的设备和很多的反应步骤来完成。一个相当简单的连续生产固体药物剂型的方法早已被人所知一段时间，它籍由注塑或挤出和后续的成形将融熔态的聚合物粘结剂(其中含活性成分，不含溶剂)，转换成需要的药物剂型。见例如EP-A-240904,EP-A-240906和EP-A-337256，这样一种方法包括花费大量热能将通常是粉末形式的热塑性粘结剂融化。而且，粘结剂和其他成分混合时涉及的技术的复杂性较大，其中的其他成份是如通常是固态的药物活性成分或传统的药物辅助剂。例如若融熔前的混合步骤为一个单独的步骤，则特殊的固体混合器是必要的。在此种情况下，送入挤出机的预混物的组分有分离的风险，且会因此造成所制造的药物组成不均匀。另一方面，在挤出机中的融熔和混合步骤的配合，在某一个区域需要较长的停留时间和高剪力，以使组分能充分混合。特别是当使用一个对剪力和对温度敏感性高的活性试剂时，会造成局部过热及危害到产品。使用粉性物质的进一步的缺点是会形成粉尘。虽然输送干的粉末状的聚合物费用较不昂贵是事实，但用于生产固体药物剂型作为粘结剂的大量的药学上合适的聚合物都是作为分散液或溶液生产的。为了在上述所描述的方法中使用，此聚合物在进行的步骤中，总是被分离成固体并被干燥。直接使用聚合物分散液或溶液来作为粘结剂就像使用液态形式的辅助剂一样，到目前仍不被考虑。聚合物分散液被用来生产仅用于涂层的固体药物剂型。例如EP088951描述了一种使用涂覆组合物包覆固体药物剂型的方法，该涂覆组合物是分散在水中的。为此，尚需使用一种乳液聚合物干喷和再分散，所得的分散液以涂覆组合物施用于已制好的药物剂型上。本专利技术涉及一种生产固体药物剂型的方法，其通过将至少一种聚合物粘结剂与或不与至少一种活性试剂和与或不与至少一种常规的添加剂混合，并将此混合物挤出和成形来进行，该方法包括使用至少一些液态形式的组分。为本专利技术的目的，剂型为所有适合于用作药物、植物处理剂、家畜饲料和食品的形式，它们包括任何形状的片剂、丸剂、颗粒剂、也包括较大的形式，特别是用来作为饲料或食品时使用的立方体、块或圆柱体。为本专利技术的目的，聚合物粘结剂不只是天然的或合成的聚合物，也为低分子量的可融熔物质。如糖醇、糖、酯肪或蜡。为本专利技术的目的，液态形式意指所使用的组分之一或至少一部分为溶剂所吸收或为熔融的形式，如果此组分是在溶剂中，则其为溶液、分散液、乳液或悬浮液的形式。根据本专利技术所获得的药物剂型，通常包括(a)0到100％重量，特别是0.1到50％重量(基于所述剂型的总重量)的活性成分，(b)0到100％重量，特别是50到99.9％重量的聚合粘结剂，以及(c)有或没有添加剂。如果此剂型是用来作为食物或饲料的话，则活性成分则可以不存在。也就是说，此剂型可能包括高达100％的聚合粘结剂。特别合适的粘结剂是可药用的聚合物。它们是生理上可耐受的聚合物，能在生理环境下溶解或溶胀并能释放出活性成分(如果有的话)。同时很重要的是，操作温度也可选择，使得一方面，此混合物可被成形，而另一方面，对各成分，特别是活性成分不发生损害。此意指聚合粘结剂的玻璃化转换温度优选低于此混合物中的所有组分的分解温度。聚合粘结剂优选以水或醇的分散液或溶液的形式使用。适用于本专利技术的聚合物分散液或溶液可由乳液、悬浮或溶液聚合取得。本领域普通技术人员都知道这些方法。进行这些方法可能需要的任何辅助物质都是本专利技术粘结剂的构成，其将被详述于后。适用于本专利技术的聚合物分散液或溶液也可将固体聚合物相应地分散或溶于分散剂或溶液中取得。例如聚合物可溶解于有机溶剂中，然后将适合于使聚合物分散在水中的含乳化剂的水溶液搅拌加入先前获得的有机溶液中。此初步的产物-如果有机相是过量的话-是一个水/油乳液。如果进一步加入乳化剂溶液，则最终会发生相转化形成一个细分散的油/水乳液。分散液优选是水分散液，其可由该乳液将有机溶剂蒸发来取得。可用来实施该过程的辅助物质是适用于本专利技术的分散液或溶液的构成部分，将于后详述。然而，优选使用由聚合物制备时获得溶液或分散液，无论进行过预先浓缩与否。水/油和油/水乳液皆可用于本专利技术的方法。适用于本专利技术的聚合物是可由乙烯不饱和单体获得的。这些包括基本上不溶于水的和基本上溶于水的单体，它们可以单独或混合使用。不溶于水的和溶于水的单体的相对比例对形成的聚合物的性质是有相当大的影响的。因此，通过选择聚合物，可以调整活性成分释放的位置和时间，来配合药物需要。适合的基本上不溶于水的单体特别是单乙烯不饱和单体，如含3到6个碳原子的α,β-单乙烯不饱和单和二羧酸如丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、富马酸和衣康酸与通常有1到30个碳原子，优选地是1到18个碳原子，特别地是1到12个碳原子的醇类形成的酯类，乙烯基C1-C18烷基醚类，1到18个碳的脂肪族单羧酸的乙烯酯类，和2到6个碳的单烯类。实例有甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、甲基丙烯酸正丙酯、丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、丙烯酸戊酯、甲基丙烯酸戊酯、丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正已酯、丙烯酸正庚酯、甲基丙烯酸正庚酯、丙烯酸正辛酸、甲基丙烯酸正辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸月桂酯、丙烯酸棕榈酯、甲基丙烯酸棕榈酯、丙烯酸硬脂基酯、甲基丙烯酸硬脂基酯、丙烯酸三氟噻嗪(hydrenol)酯、甲基丙烯酸三氟噻嗪酯、丙烯酸二十二碳基酯、甲基丙烯酸二十二碳基酯、马来酸二甲酯、马来酸二正丁酯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、α-氯代苯乙烯、乙烯基甲苯类、乙烯基乙基醚、醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、正丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯、硬脂酸乙烯酯、乙烯、丙烯和丁二烯。可溶于水的单体特别地有含3到6个碳原子的α,β-单乙烯基不饱和酸，如丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸和马来酸；丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺；(甲基)丙烯酸羟基烷基酯，如(甲基)丙烯酸羟基乙基酯、(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯，如(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯；二烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺，如二甲基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺；和N-乙烯内酰胺类，如N-乙烯基吡咯烷酮或N-乙烯基己内酰胺。可由上述所提的单体取得的特别合适的聚合物是聚(甲基)丙烯酸酯、它们和(甲基)丙烯酸的共聚物、聚乙烯基己内酰胺、聚乙烯酯，以及N-乙烯基内酰胺和乙烯酯的共聚物。特别优选的，一方面是，聚(甲基)丙烯酸酯和它们与(甲基)丙烯酸的共聚物，尤其是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，而另一方面是，聚乙烯基吡咯烷酮和其与乙烯酯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1．一种生产固体剂型的方法，它通过混合至少一种聚合物粘结剂，使用或不使用至少一种活性成分和使用或不使用常用的添加剂，并将混合物挤出和成形进行；该方法包括使用至少一种液态形式的组分。2．根据权利要求1的方法，其中聚合粘结剂以水溶液分散液、水溶液或在有机溶剂中的溶液的形式使用。3．根据权利要求2的方法，其中使用水混溶性溶剂，特别是C1-C4链烷醇作为有机溶剂。4．根据权利要求2的方法，其中粘结剂选自聚(甲基)丙烯酸酯、其与(甲基)丙烯酸的共聚物、聚乙烯基内酰胺、聚乙烯酯和N-乙烯基内酰胺与乙烯酯的共聚物。5．根据权利要求4的方法，其中粘结剂选自聚(甲基)丙烯酸酯和其与(甲基)丙烯酸的共聚物。6．根据权利要求4的方法，其中粘结剂选自聚乙烯基内酰胺，特别是聚乙烯吡咯烷酮，以及其与乙烯酯、特别是醋酸乙烯酯的共聚物。7．根据权利要求4的方法，其中使用甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯分散液作为粘结剂。8．根据权利要求6的方法，其中使用N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物作为粘结剂。9．根据前述权利要求任一项的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·布雷藤巴赫，A·克莱恩克，S·科斯拉德，J·罗森贝格，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：