苷的制备方法技术

本发明专利技术提供具有下列化学式的新型化合物，本发明专利技术也提供这种化合物的制备方法．新型化合物具有优良的免疫活性．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有优良免疫活性的苷及其制备方法，特别是关于含在苷中的N-乙酰神经氨酸衍生物及其制备方法。到目前为止，据已所知的文献中，关于N-取代的乙酰神经氨酸如N-乙酰神经氨酸类物质存在于许多动物体内和一些细菌的细胞表面，它是以如糖蛋白类、糖脂类、寡糖类、或多糖类那样的唾液酸的复合物存在的。近来，在关于神经功能、癌症、炎症、免疫力、病毒传染、病症的鉴别、激素受体等方面，N-取代的神经氨酸类物质已成为一种医药方面的重要物质，与此同时，这类物质已被认为是位于细胞表面上的独特的活性分子，但是在唾液酸的复合体中，N-取代神经氨酸类物质的作用尚未搞清楚。再者，已经有很多有机化学家对N-取代神经氨酸进行了研究，而且已得到多种简单衍生物，可是具有优良免疫作用的衍生物尚未得到。一方面由于科学界对如人血器官恶性肿瘤、多种癌症和胶原疾病等的医疗的进展，使人类寿命的平均年龄大大提高，但另一方面，由于药物使用的大大增加，例如使用肾上腺皮质激素或者免疫抑制剂的药物，使用中产生某些不希望的副作用，同时还降低和减少了免疫力。在上述情况下，本专利技术人对生物固有的成分一唾液酸予以特别重视，进行了一系列的研究，研究的目标是通过化学方法改性找到副作用小的调节剂，和搞清免疫监督上的调节作用。研究结果表明，本专利技术人已成功地找到了具有免疫调节作用的新型化合物，它能使抑制剂T细胞受到激活，而B细胞的免疫球蛋白的产生受到抑制。本专利技术的主要目的是提供具有优良免疫活性，特别具有免疫调节作用的新型化合物。本专利技术的另一个目的是提供制备新型化合物的有效方法。下面就本专利技术的上述两方面目的及其它目的作说明按照本专利技术，新型苷类化合物具有如下通式(Ⅰ) 式中R1是从 基烷氧羰基，羧基，羧酸盐类中选取，当R1是 基时，R2是烷氧基羰基、羧基、或羧酸盐类。当R1选的是烷氧基羰基、羧基、和羧酸盐类时，R2为 基R3是氢原子或乙酰基。本专利技术的烷氧基羰基可用甲氧基羰基，乙氧基羰基等来举例。羰基盐可用金属盐或碱土金属盐，如羰基的钠盐，钾盐，钙盐等来举例。本专利技术的化合物(Ⅰ)包括β构型衍生物(β-衍生物)，R1是 和α构型衍生物(α-衍生物)其中R2是 本专利技术通式(Ⅰ)表示的化合物可用下列连续的化学式从甲基-2-氯-4，7，8，9-四-O-乙酰基-β-D-N-乙酰神经氨酸酯(下文为化合物(Ⅱ)和5氟-1-[(2-羟乙氧基)甲基]尿嘧啶(下文为化合物(Ⅲ)来制备，制得化合物(Ⅳ)到(Ⅺ)。化合物(Ⅳ)到(Ⅺ)的命名如下。化合物(Ⅳ)1-0-[甲基(5-N-乙酰基-3，5-二脱氧-4，7，8，9-四-O-乙酰基-β-D丙三基-D-半乳糖基-2-无癍吡喃糖基)酸酯]-2-0-[(2，4-二氧-5-氟-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基)甲基]-乙二醇。化合物(Ⅴ)1-0-[甲基(5-N-乙酰基-3，5-二脱氧-4，7，8，9-四-0-乙酰基-α-D-丙三基-D-半乳糖-2-无癍吡喃糖基)酸酯]-2-0-[(2，4-二氧-5-氟-1，2，3，4四氢嘧啶-1-基)甲基乙二醇。化合物(Ⅵ)1-0-[甲基(5-N-乙酰基-3，5，-二脱氧-β-D-丙三基-D-半乳糖基-无斑吡喃糖基)酸酯]-2-0-[(2，4-二氧-5-氟-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基)甲基]-乙二醇。化合物(Ⅶ)1-0-[甲基(5-N-乙酰基-3，5-二脱氧-α-D-丙三基-D-半乳糖基-2-无癍吡喃糖基)酸酯]-2-0-[(2，4-二氧-5-氟-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基)甲基]-乙二醇。化合物(Ⅷ)1-0-[钠(5-N-乙酰基-3，5-二脱氧-β-D-丙三基-D-半乳糖基-2-无斑吡喃糖基)酸盐]-2-0-[(2，4-二氧-5-氟-1，2，3，4四氢嘧啶-1-基)甲基]-乙二醇。化合物(Ⅳ)1-0-[钠(5-N-乙酰基-3，5-二脱氧-α-D-丙三基-D-半乳糖基-2-无斑吡喃糖基酸盐)]-2-0-[(2，4-二氧-5-氟-1，2，3，4，-四氢嘧啶-1-基)甲基]乙二醇。化合物(Ⅹ)1-0-[(5-N-乙酰基-3，5-二脱氧-β-D-丙三基-D-半乳糖-2-无斑吡喃糖基)酸]-2-0-[(2，4-二氧-5-氟-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基)甲基]乙二醇。化合物(Ⅺ)1-0-[5-N-乙酰基-3，5-二脱氧-α-D-丙三基-D-半乳糖-2-无斑吡喃糖基)酸]-2-0-[(2，4-二氧-5-氟-1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基)甲基]乙二醇。 上面提到的化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)是已知的化合物，化合物(Ⅱ)的合成方法例如有Kuhu发表于chem Ber，99.611(1966年)的方法。另一方面化合物(Ⅲ)的制备，例如见Morris.J.Robins Can.J.Chem.，60，547(1982)。新化合物(Ⅳ)(β-衍生物)和(Ⅴ)(α-衍生物)的混合物可由化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)进行Koenigs Knorr(即柯尼希-诺尔)反应制得。进行柯尼希-诺尔反应能在Hg Br2，Hg(CN)2或其混合物，或在CF3SO3Ag(三氟甲烷磺酸银)存在下进行。最好在CF3SO3Ag存在下进行，因为CF3SO3Ag比HgBr2等制取化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)的总收率更高，另外，除有CF3SO3Ag存在外，还最好在溶剂中进行，溶剂有四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷等。反应温度可以在室温和-50℃之间。反应时间为5到60分钟。最常用的反应时间约为20分，溶剂为四氢呋喃。本专利技术的化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)可用硅胶柱色谱法从上述产物中进行分离和提纯。新型化合物(Ⅵ)(β-衍生物)还可将化合物(Ⅳ)用甲醇钠的甲醇溶液使其酯基转移而制得。相仿的，本专利技术的新型化合物(Ⅶ)(α-衍生物)也可由化合物(Ⅴ)制得。进而，可将化合物(Ⅵ)和(Ⅶ)在氢氧化钠溶液中水解而制得化合物(Ⅷ)(β-衍生物)和(Ⅸ)(α-衍生物)。游离酸型的化合物(Ⅹ)(β)衍生物)和(Ⅺ)(α-衍生物)的制备，可由化合物(Ⅷ)和(Ⅸ)的水溶液进行酸化处理制得，也可将化合物(Ⅵ)和(Ⅶ)溶于氢氧化钠溶液中接着再酸化来制取。用所有这些连续的化学式表示的化合物，其制备方法，将在下面的实施例中具体说明。按照本专利技术，通式(Ⅰ)的化合物，具有优良的调节免疫系统强度的活性，这种活性通过下面的方法得以确证。ConA抗鼠脾淋巴细胞激活的功能由于T细胞不被ConA特异性激活，所以将本专利技术的苷加入到反应中，研究其功能。将ConA和通式(Ⅰ)的化合物(通式(Ⅰ)化合物将在下文说明)分别地加入到从BALB/C鼠取得的脾脏淋巴细胞(SPC)中，混合物培养20小时左右。并在小平皿上于37℃混入5%CO2，接着用以氚示踪标记的胸苷加入所得混合物中。进一步将混合物于37℃培养10小时左右。用闪烁计数器测定吸收在SPC中的3H-胸苷量。结论是，对于具有通式(Ⅰ)的化合物，观察到它促进和增强了3H-胸苷的吸收，同时也观察到Con-A对阻止T-细胞的活化功能。阻止鼠脾脏淋巴细胞的免疫球蛋白生成功能本专利技术N-取代神经氨酸，在前面的实验中已经表明能使T-细胞活化。接下进一步试验，用测定斑形成细胞(PFC)数目来研究其阻止免疫球蛋白生成的功能。首先用羊的血红细胞和化学式(Ⅰ)中的化合物，(例如下文实施例中将本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下列化学式的苷类的制备方法：＊＊＊＊＊＊式中Ｒ↓［４］是乙酰基，Ｒ↓［５］是甲氧基＊基和Ｒ↓［６］是＊＊＊基，该方法包括将＊＊＊在三氟甲烷磺酸银存在下反应。＊＊＊。

【技术特征摘要】
JP 1985-3-6 43970/851.具有下列化学式的苷类的制备方法式中R4是乙酰基，R5是甲氧基基和R6是基，该方法包括将与在三氟甲烷磺酸银存在下反应。2....

【专利技术属性】
技术研发人员：柴山庄早，松崎祜二，吉村昌治，伊藤正善，志乌善保，小川智也，
申请(专利权)人：美克德株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]