制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的方法技术

本申请涉及一种制备上式产物的新方法，它可用作增强记忆剂和镇痛剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请涉及一种制备下式产物的新方法 其中R为低碳烷基;R1为氢、低碳烷基、低碳环烷基、低碳环烷基低碳烷基、低碳双环烷基、芳基或芳基低碳烷基;R2为低碳烷基、低碳环烷基、低碳环烷基低碳烷基、低碳双环烷基、芳基或芳基低碳烷基;或R1和R2与氮原子连接在一起，由该氮原子而连接到3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基基团上;X为低碳烷基、低碳烷氧基、卤素或三氟甲基;m为0、1或2。所述的方法包括(a)使式Ⅱ的化合物与氯化铝、随后与酒石酸接触，得到式Ⅲ的化合物， 其中R、X和m为如上规定;R3为低碳烷基， 其中R、X和m为如上规定;(b)使含有式Ⅲ化合物的反应混合物与(1)化学式为R2NCO的异氰酸酯接触，然后分出式Ⅰ的产物，其中R2为氢;或者;(2)式Ⅳ的化合物在化学式为R5COOH(其中R5为低碳烷基)的羧酸存在下接触，得到式Ⅴ的化合物 其中R4为氢或低碳烷基; 其中R、R4和m为如上规定;将含有在步骤(b)中得到的式Ⅴ化合物的反应混合物与化学式为R1R2NH的化合物接触，其中R1、R2为如上规定;然后分离式Ⅰ产物。所述的产物用作增强记忆剂和镇痛剂。除非另加说明，术语“低碳烷基”指的是有1～6个碳原子的直链或支链烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丁基、戊基和己基。除非另加说明，术语“环烷基”指的是含有3～7个碳原子的饱和环。环烷基的例子包括环丙基、环己基和环庚基。除非另加说明，术语“双环烷基”指的是有7～11个碳原子的基团。除非另加说明，术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。除非另加说明，术语“芳基”指的是未取代的苯基或芳族杂环基;或者是有1、2或3个取代基的苯基或芳族杂环基，其中每一个取代基为各自独立的低碳烷基、低碳烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、苯氧基或苄氧基。制备毒扁豆碱氨基甲酸酯衍生物的其他方法是已知的。例如参见Hamer的美国专利3791107和Brufani的美国专利4831155。但是，仍然需要有更高产率和/或更低成本的制备这些化合物的方法。本专利技术的方法提供了一种较廉价的原料。在优选的实施方案中，还提供了一种更简便的“单釜”法(“one-pot”process)，在该法中不分离中间体，因此可免降分离中间体化合物的花费、时间和产率损失。业已发现，由式Ⅱ化合物生成式Ⅲ化合物的反应(最好其中X为氢、R为甲基和R3为甲基或乙基)使用诸如氯化铝、氢溴酸或三溴化硼之类的试剂(优选氯化铝)进行是有利的。通常，该反应在约0至约100℃、优选约10至约80℃下、在有机溶剂(如石油醚或二氯乙烷，优选二氯乙烷)中进行。然后将混合物倒入冰和水或酸(如盐酸)中。然后用加碱如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾的方法将PH值调节到约5至约10，优选的是约8至约9。在最终将PH值调到8～9以前，根据需要可将一当量(按AlCl3计)有机酸如酒石酸在PH值6～7下加入，以溶解铝盐。将毒扁豆酚碱(Ⅱ)萃取到有机溶剂如乙酸乙酯、二氯乙烷或二氯甲烷中，并用无水碳酸钾或分子筛干燥生成的溶液。然后将异氰酸烷基酯或取代的异氰酸烷基酯加到经干燥的含毒扁豆酚碱(Ⅲ)的溶液中，生成式Ⅰ的化合物(其中R3为氢)，或者将氨基甲酰化剂如羰基二咪唑加到经干燥的含毒扁豆酚碱(Ⅲ)的溶液中，其中PH值在约4.0至约13.0的范围内，生成式Ⅴ的化合物。在加异氰酸烷基酯生成式Ⅰ化合物的情况下，反应温度一般大约为0至约25℃(优选约5至约10℃)之间。该反应被监控，并用加碱(如叔丁氧基钾)或酸(如乙酸)的方法将PH值维持在约9至10之间。在加羰基二咪唑生成式Ⅴ化合物的情况下，在约0至约25℃(优选约20℃)之间、最好在羧酸(如乙酸)存在下加入。然后含有式Ⅴ化合物的反应混合物宜用酸(如乙酸)酸化到PH值约4.5到约6，最好至约5.2，然后加入胺如四氢异喹啉，得到高产率的式Ⅰ化合物。通常在约-15至约25℃、优选约-10至约20℃下加胺。以下实施例仅仅用于说明本专利技术，而不是作为对本专利技术的限制。除非另加说，所有的温度以摄氏度(℃)表示。实施例13，4-二氢-2(1H)异喹啉羧酸〔(3aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-二甲基吡咯并〔2，3-b〕-吲哚-5-基〕酯将在20毫升二氯乙烷中含有20克(-)-毒扁豆醇((-)-eserethole)的溶液在氮气保护和室温下25分钟内加到33克(3.05当量)氯化铝于180毫升二氯乙烷中的悬浮液中。生成的溶色的均匀混合物在回流下加热1～2小时(或一直到(-)-毒扁豆醇完全消失为止)。将反应物冷却到约15℃，然后倒入300克冰和100毫升浓盐酸的搅拌混合物中。通过Celite 硅藻土过滤该两相混合物，然后用100毫升3N盐酸冲洗。将水相(含有(-)-毒扁豆醇)冷却到15℃，然后在氮气保护下用152毫升45%氢氧化钾溶液碱化到PH值6～7，其间使温度维持在20℃以下。加入在50毫升水中含有39克L-酒石酸的溶液。通过加入40毫升50%碳酸钾溶液使反应混合物的PH值达到6～7。然后将200毫升乙酸乙酯加到该混合物中，通过加入55毫升50%碳酸钾溶液使该混合物进一步碱化到PH值9～9.5。使两相分离，并用200毫升乙酸乙酯萃取含水相混合物。用40克无水碳酸钾干燥合并的乙酸乙酯溶液，并在氮气保护下过滤。将13.17克(1.0当量)1，1′-羰基二咪唑固体在氮气保护下分几批加到该乙酸乙酯溶液(含有(-)-毒扁豆醇)中。随后加入13.16克(3.0当量)冰醋酸和溶于20毫升乙酸乙酸中的10.81克(1.07当量)1，2，3，4-四氢异喹啉。搅拌过夜后，用200毫升水萃取该反应混合物。用100毫升0.5N氢氧化钠溶液以及100毫升水再萃取乙酸乙酯溶液两次。在无水硫酸钠上干燥后，乙酸乙酯溶液在减压下浓缩，得到24.66克(产率80.5%)粗产品。实施例2基本上如实施例1中描述的那样，进行(-)-毒扁豆醇的脱乙基。用乙二胺四乙酸钠盐二水合物代替L-酒石酸进行(-)-毒扁豆醇分离。实施例33，4-二氢-2-(1H)-异喹啉羧酸〔(2aS-cis)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并-〔2，3-b〕-吲哚-5-基〕酯将在0.5升二氯乙烷中含有0.5公斤(-)-毒扁豆醇的溶液在氮气保护和在室温下30分钟内加到0.825公斤(3.05当量)氯化铝在4.5升二氯乙烷的悬浮液中。生成的深色均匀混合物在70～75℃下加热2～3小时(或一直到(-)-毒扁豆醇完全消失为止)。将反应物冷却到约15℃，然后倒入7.5公斤冰和2.5升37%盐酸的搅拌混合物中。通过Celite 过滤两相混合物，并用2.5升3N盐酸冲洗。将两相分离。将含水相(含有(-)-毒扁豆醇)冷却到约10℃，然后在氮气保护下用约4升45%氢氧化钾溶液碱化到PH值6～7，其间使温度维持在15℃以下。加入在1.25升水中含有0.938公斤L-酒石酸的溶液。通过加入0.93升50%碳酸钾溶液的方法使反应混合物的PH值达到约5。然后将5升乙酸乙酯加到该混合物中，通过加入2.4升50%碳酸钾溶液的方法进一步使该混合物碱化到PH值8.5。将两相分离，并用5升乙酸乙酯萃取含水相混合物。用1.55公斤无水碳酸钾干燥合并的乙酸乙酯溶液，并在氮气保护下过滤，用1升乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式产物的方法＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ为低碳烷基；Ｒ↑［１］为氢、低碳烷基、低碳环烷基、低碳环烷基低碳烷基、低碳双环烷基、芳基或芳基低碳烷基；Ｒ↑［２］为低碳烷基、低碳环烷基、低碳环烷基低碳烷基、低碳双环烷基、芳基或芳基低碳烷基；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与氮原子连接在一起，它们由该氮原子而连接到３，４－二氢－２（１Ｈ）－异喹啉基基团上；Ｘ为低碳烷基、低碳烷氧基、卤素或三氟甲基；ｍ为０、１或２，所述的方法包括（ａ）使式Ⅱ的化合物与选自氯化铝、氢溴酸和三溴化硼的试剂、随后与酒石酸接触，得到式Ⅲ的化合物，＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ、Ｘ和ｍ为如上规定，Ｒ↑［３］为低碳烷基，＊＊＊（Ⅲ）其中Ｒ、Ｘ和ｍ为如上规定；（ｂ）使含有式Ⅲ化合物的反应混合物与（１）化学式为Ｒ↑［１］ＮＣＯ的异氰酸酯接触，然后分出式Ⅰ的产物，其中Ｒ↑［２］为氢；或者（２）式Ⅳ的化合物在化学式为Ｒ↑［５］ＣＯＯＨ（其中Ｒ↑［５］为低碳烷基）的羧酸存在下接触，得到式Ⅴ的化合物＊＊＊（Ⅳ）其中Ｒ↑［４］为氢或低碳烷基；＊＊＊（Ⅴ）其中Ｒ、Ｒ↑［４］和ｍ为如上规定的；使含有在步骤（ｂ）中得到的式Ⅴ化合物的反应混合物与化学式为Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］ＮＨ的化合物接触，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］为如上规定的；然后分离式Ⅰ产物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GSK翁，TBK李，F沃伯思，
申请(专利权)人：赫彻斯特马里恩鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]