由毒扁豆碱制备毒扁豆碱甲氨酸盐衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及制备式Ⅰ产物的新方法，式中各基团定义及该方法详细描述见说明书。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备式(Ⅰ)产物的新方法 其中R为低级烷基;R1为氢，低级烷基，低级环烷基，低级环烷基低级烷基，低级双环烷基，芳基或芳基低级烷基;R2为低级烷基，低级环烷基，低级环烷基低级烷基，低级双环烷基，芳基或芳基低级烷基;或R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基团;X为低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基，和m为0，1或2;该方法包括(a)将式Ⅱ化合物 其中R，X和m如上定义，R3为低级烷基，与碱接触，随后与式R5COOH羧酸接触，其中R5为低级烷基，得到式Ⅲ化合物 其中R，X和m如上定义;(b)将含式Ⅲ化合物的反应混合物(1)与R2NCD异氰酸酯接触，分离出R1为氢的式Ⅰ化合物;或(2)在R2COOH羧酸(其中R5如上定义)存在下，与式Ⅳ化合物接触， 从而得到式Ⅴ化合物 其中R，R4，X和m如上定义;(c)将步骤(b)中得到的含式Ⅴ化合物的反应混合物与R1R2NH化合物接触，其中R1和R2如上定义;然后分离式Ⅰ产物。这些产物可用作增强记忆和止痛药物。除非另有说明，术语“低级烷基”为含1-6个碳原子的直链或支链烷基，举例有甲基，乙基，正丙基，异丁基，戊基和己基。除非另有说明，术语“环烷基”为含3-7个碳原子的饱和环，举例有环丙基，环己基和环庚基。除非另有说明，术语“双环烷基”为含7-11个碳原子的双环烷基。除非另有说明，术语“卤素”为氟，氯，溴或碘。除非另有说明，术语“芳基”为未取代的苯基或芳香杂环;或由1，2或3取代基取代的苯基或芳香杂环，每个取代基独立地为低级烷基，低级烷氧基，卤素，羟基，三氟甲基，苯氧基或苄氧基。制备毒扁豆碱甲氨酸盐衍生物的其它方法是已知的，这可见Hamer的US.3，791，107和Brufani的U.S.4，831，155，但这些方法仍需解决得到的这些化合物的高产率和/或低价值问题。本专利技术方法提供了所要产物的高产率。在优选实施方案中，本专利技术还提供了更方便的“一罐”法，其中中间体不需分离，从而避免了高花费和分离中间体化合物的时间。在形成式Ⅲ化合物的反应中，已发现用如烷基锂的碱，如正丁基锂，优选在烷烃溶剂，如己烷或碱金属烷氧化物的混合物，如叔丁氧钾，优选叔丁氧钾中，该反应可有利地进行。一般该反应在有机溶剂中，如四氢呋喃，二甲基甲酰胺，1，2-二甲氧乙烷，2-甲氧乙醚，二噁烷或乙醚，优选四氢呋喃中，在约0℃-约50℃，优选约10℃-约30℃下进行。一般加约1当量低级烷基羧酸如乙酸调节pH到13-8，优选约9-约10，最优选约9.5。然后加异氰酸烷基酯或异氰酸取代的烷基酯到反应混合物以形成R3为氢的式Ⅰ化合物，或加氨基甲酰化剂如羰基二咪唑以形成式Ⅴ化合物。在加异氰酸烷基酯以形成式Ⅰ化合物情况下，该反应一般在约0°-约25℃，优选约5℃-约10℃之间进行。该反应是被监测的并且pH通过加碱，如叔丁氧钾，或加酸，如乙酸，保持在约9-10。在加羰基二咪唑以形成式Ⅴ化合物情况下，则用叔丁氧钾作碱时，该添加是在约-30℃-约25℃，优选约-20℃-约-30℃进行的。然后将含式Ⅳ化合物的反应混合物用酸，如乙酸，优选酸化到pH约4-约6，更优选约4.5-约6，最优选约5.5，然后加入胺如四氢异喹啉，从而得到高产率的式Ⅰ化合物。胺的加入一般是在约-15℃-约25℃，优选约-10℃-约20℃下进行的。式Ⅱ的游离碱起始物，如毒扁豆碱，可在水和不混溶的有机溶剂的混合物中，用碱如碳酸钠处理其盐如其水杨酸盐得到，并可不必进一步提纯用于本专利技术方法中，不混溶的有机溶剂举例有二氯甲烷，乙酸乙酯或甲苯。下面的实施例仅用于描述目的，其不应认为是对本专利技术的限制。除另有说明，所给的所有温度都指摄氏度。实施例1(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2(1H)异喹啉羧酸盐于10℃，氮气氛下，用0.25小时，将2.5M正丁基锂己烷溶液(1.5ml)加到毒扁豆碱(1g)的无水THF溶液(10ml)中。于20℃0.5小时后，得到毒扁豆碱(Ⅱ)和毒扁豆酚碱(以苯酚锂形式)的HPLC比为2/98的混合物(pH＝12)。加冰HOAc(0.22g，pH＝9.5)，随后加1，1′-羰基二咪唑(0.59g)，于20℃0.25小时后，得到咪唑羰基中间体(Ⅴ)和毒扁豆酚碱的HPLC比为96/4的混合物。然后加1，2，3，4-四氢异喹啉(0.6ml，1.3当量)，于25℃0.5小时后，得到(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2(1H)-异喹啉羧酸盐和毒扁豆酚碱的HPLC比为75/25的混合物。实施例2(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2(1H)异喹啉羧酸盐于10℃氮气氛下，用0.25小时将2.5M正丁基锂的己烷溶液(1.5ml)加到毒扁豆碱(1g)的无水THF溶液(10ml)中。于20℃0.5小时后，得到毒扁豆碱(Ⅱ)和毒扁豆酚碱(以苯酚锂形式)的HPLC比为2/98的混合物(pH＝11.5)，加入1，1′-羰基二咪唑(0.59g，1.0当量)，于20℃0.25小时，得到咪唑羰基中间体(Ⅴ)和毒扁豆酚碱的HPLC比为98/2的混合物。再加入1，2，3，4-四氢异喹啉(0.6ml，在pH＝11.5，1.3当量)，于25℃0.5小时后，得到(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2(1H)异喹啉羧酸盐和毒扁豆酚碱的HPLC化为55/45的混合物。实施例3(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2(1H)异喹啉羧酸盐于15℃氮气氛下，用0.25小时将2.5M正丁基锂己烷溶液(10.5ml)加到毒扁豆碱(6.88g)的无水THF溶液(69ml)中。于20℃0.5小时后，得到毒扁豆碱(Ⅱ)和毒扁豆酚碱(以苯酚锂形式)的HPLC比为2/98的混合物。加入冰HOAC(1.5ml，1当量，pH＝9.5)，随后加1，1′-羧基二咪唑(4.25g，1.05当量)，于20℃1小时后，得到咪唑羰基中间体和毒扁豆酚碱的HPLC比为99/1的混合物。然后加冰HOAc(7.15ml，5当量，pH＝5)，随后加1，2，3，4-四氢异喹啉(3，7g，1，1当量，用5分钟加入)，于25℃15小时后，得到(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2(1H)异喹啉羧酸盐和毒扁豆酚碱的HPLC比为96/4的混合物。实施例4(3aS-顺)-1，2，3，3a，8，8a-六氢-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氢-2(1H)异喹啉羧酸盐于15℃氮气氛下，用0.25小时，用2.5M正丁基锂己烷溶液(102ml)处理毒扁豆碱(68.8g)的无水THF溶液(690ml)，于15℃老化0.5小时，然后用冰HOAc(14.6ml，1当量、pH＝10)处理，得到毒扁豆碱本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅰ产物的方法＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ为低级烷基，Ｒ↑［１］为氢，低级烷基，低级环烷基，低级环烷基低级烷基，低级双环烷基，芳基或芳基低级烷基；Ｒ↑［２］为低级烷基，低级环烷基，低级环烷基低级烷基，低级双环烷基，芳基或芳基低级烷基；或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与和它们相连的氮原子一起形成３，４－二氢－２（１Ｈ）－异喹啉基团；Ｘ为低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基，和ｍ为０，１或２；该方法包括：（ａ）将式Ⅱ化合物＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ，Ｘ和ｍ如上定义，Ｒ↑［３］为低级烷基，与碱接触，随后与式Ｒ↑［５］ＣＯＯＨ羧酸接触，其中Ｒ↑［５］为低级烷基，得到式Ⅲ化合物＊＊＊（Ⅲ）其中Ｒ，Ｘ和ｍ如上定义；（ｂ）将含式Ⅲ化合物的反应混合物（１）与Ｒ↑［２］ＮＣＯ异氰酸酯接触然后分离出Ｒ↑［１］为氢的式Ⅰ产物，或（２）在Ｒ↑［２］ＣＯＯＨ羧酸（其中Ｒ↑［５］如上定义）存在下，与式Ⅳ化合物接触，＊＊＊Ⅳ从而得到式Ⅴ化合物＊＊＊Ⅴ其中Ｒ，Ｒ↑［４］，Ｘ和ｍ如上定义；（ｃ）将步骤（ｂ）中得到的含式Ⅴ化合物的反应混合物与Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］ＮＨ化合物接触，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如上定义；然后分离式Ⅰ产物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GE李，TBK李，DM博雷克，
申请(专利权)人：赫彻斯特马里恩鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]