抗菌化合物制造技术

式（Ⅰ）的碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯：其中：Ｒ＋［１］是１－羟基乙基、１－氟乙基或羟甲基；Ｒ＋［２］是氢或Ｃ－［１－４］烷基；Ｒ＋［３］是氢或Ｃ－［１－４］烷基；Ｒ＋［４］是羟基或羧基；并且苯环可任意地被一或二个选自卤素、氰基、Ｃ－［１－４］烷基、硝基、羟基、羧基、Ｃ－［１－４］烷氧基、三氟甲基、Ｃ－［１－４］烷氧羰基、氨基甲酰基、Ｃ－［１－４］烷基氨基甲酰基、二－Ｃ－［１－４］烷基氨基甲酰基、氨基、Ｃ－［１－４］烷氨基、二－Ｃ－［１－４］烷氨基、磺酸、Ｃ－［１－４］烷基Ｓ（Ｏ）－［ｎ］－（其中ｎ是０－２）、Ｗ２Ｎｗ－Ｃ－［１－４］烷基亚磺酰氨基、Ｃ－［１－４］烷酰氨基和Ｃ－［１－４］烷酰基Ｗ２Ｎｗ－Ｎ－［１－４］烷基）氨基的取代基进一步取代，条件是苯环至少被一个羧基取代。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及碳代青霉烯并且特别是含有羧基取代的苯基基团的这类化合物。本专利技术还涉及它们的制备方法、制备它们的中间体、它们作为抗菌剂的应用以及含有它们的药物组合物。本专利技术化合物是抗菌素并可用于通常用抗菌素治疗的任何疾病的治疗，例如用于治疗哺乳动物包括人的细菌感染。碳代青霉烯于1974年首先由发酵培养基中分离出来并且发现具有广谱抗菌活性。由于这一重要的研究发现产生了新的碳代青霉烯衍生物并已发表了许多专利和科学论文。到目前为止，成为商品销售的第一种碳代青霉烯是亚氨基青霉烯(imipenem)(N-亚胺甲基硫霉素)，此化合物具有广谱抗菌活性。本专利技术提供了具有广谱抗菌活性的化合物，菌包括革兰氏阳性和阴性菌，需氧菌和厌氧菌。它们对β-内酰胺酶具有良好的稳定性，另外本专利技术代表性的化合物具有良好的药物动力学。此处所指的碳代青霉烯衍生物是根据通常接受的半系统命名法命名的 因此本专利技术提供了一种式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯 其中R1是1-羟乙基、1-氟乙基或羟甲基;R2是氢或C1-4烷基;R3是氢或C1-4烷基;R4是羟基或羧基;且苯环可任意地被一或二个选自卤素、氰基、C1-4烷基、硝基、羟基、羧基、C1-4烷氧基、三氟甲基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二-C1-4烷基氨基甲酰基、氨基、C1-4烷氨基、二-C1-4烷氨基、磺酸、C1-4烷基S(O)n-(其中n是0-2)、N-C1-4烷基亚磺酰氨基、C1-4烷酰氨基和C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基的取代基进一步取代，条件是苯环至少被一个羧基取代，术语烷基包括所有直链和支链结构，例如C1-4烷基包括正丁基和2-甲基丙基。R1较优选地是1-羟乙基。R2是氢或C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基和正丁基。R2较优选地是氢或甲基和R2特别是甲基。R3是氢或C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。R3较优选地是氢或甲基。R4是羟基或羧基。苯环上合适的取代基包括，例如卤素氟、氯、溴、碘;C1-4烷基甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基和2-甲基丙基;C1-4烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基和2-甲基异丙氧基;C1-4烷氧羰基甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基;C1-4烷基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基和丙基氨基甲酰基;C1-4烷氨基甲氨基、乙氨基和丙氨基;二-C1-4烷氨基二甲氨基、二乙氨基和甲乙氨基;C1-4烷基S(O)n-甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基;C1-4烷酰氨基乙酰氨基和丙酰氨基;N-C1-4烷基-亚磺酰氨基N-甲基亚磺酰氨基和N-乙基亚磺酰氨基;C1-4烷酰基(N-C1-4烷基)氨基N-甲基乙酰氨基和N-乙基乙酰氨基。本专利技术包括式Ⅰ化合物的所有差向异构体、非对映异构体和互变异构体，其中5位上的绝对立体化学如式(Ⅰ)中所示。当键表示为锲形时，意指在三维中此键由纸面向前，而当键表示为影线时，意指在三维中此键由纸面向后。式(Ⅰ)化合物有许多另外的光学活性中心，即在基团R1中(当R1是1-羟乙基或1-氟乙基时);在6-位上;在1-位上(当R2是C1-4烷基时)以及在吡咯烷环的2′和4′位上 优选的化合物是那些其中β-内酰胺的两个质子相对于彼此是反式构型的那些化合物。当R1是1-羟乙基或1-氟乙基时，较优选地是8-取代基为R-构型。因此优选的一组化合物是式(Ⅲ)的化合物及其药物上可接受的盐和体内易水解的酯 其中R2、R3和R4如上定义。当R2是C1-4烷基如甲基时，具有1R构型形式的化合物是优选的。优选的化合物是那些其中在2′-和4′-位上吡咯烷环具有如下绝对立体化学的化合物 合适的一组本专利技术化合物是式(Ⅳ)的化合物及其药物上可接受的盐和体内易水解的酯 其中R3、R4和苯环上的任意取代基如上述式(Ⅰ)中的定义。另一方面，合适的一组化合物是其中R3是氢、甲基或乙基及R4和苯环上的任意取代基如上述式(Ⅰ)中定义的式(Ⅳ)化合物。另一方面，合适的一组化合物是式(Ⅳ)的化合物，其中苯环任意地被一或二个选自甲基、乙基、羟基、羧基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、磺酸、硝基、甲氧基、乙氧基和丙氧基的取代基进一步取代，条件是苯环至少被一个羧基取代;R3和R4如上述式(Ⅰ)中的定义。合适的一组本专利技术化合物是式(Ⅳ)的化合物，其中R3是氢或甲基;R4是羟基或羧基;和苯环任意地被一或二个选自甲基、乙基、羟基、羧基、氰基、氯、溴、硝基、甲氧基和乙氧基的取代基进一步取代，条件是苯环至少被一个羧基取代。合适的一组本专利技术化合物是式(Ⅳ)的化合物，其中R3是氢;R4是羟基;和苯环任意地被一或二个选自甲基、羟基、氯和羧基的取代基进一步取代，条件是苯环至少被一个羧基取代。合适的一组本专利技术化合物是式(Ⅳ)的化合物，其中R3是氢;R4是羧基;和苯环任意地被一个选自甲基、羟基、氯和羧基的取代基进一步取代。本专利技术具体的化合物例如是下列的式(Ⅳ)化合物(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(4-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(5-羧基-2-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，5-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2，3-二羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-3-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-甲基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-4-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-羟基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S，)-2-(2-(2-羧基-5-氯代苯基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基硫代)-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳代青霉烯-3-羧酸;(1R，5S，6S，8R，2′S，4′S)-2-(2-(2-羧基-6-甲基苯基氨基甲酰基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的碳代青霉烯化合物或其药物上可接受的盐或体内易水解的酯：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是１－羟基乙基、１－氟乙基或羟甲基；Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［３］是氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［４］是羟基或羧基；并且苯环可任意地被一或二个选自卤素、氰基、Ｃ↓［１－４］烷基、硝基、羟基、羧基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、三氟甲基、Ｃ↓［１－４］烷氧羰基、氨基甲酰基、Ｃ↓［１－４］烷基氨基甲酰基、二－Ｃ↓［１－４］烷基氨基甲酰基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷氨基、二－Ｃ↓［１－４］烷氨基、磺酸、Ｃ↓１１－４］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－（其中ｎ是０－２）、＊－Ｃ↓［１－４］烷基亚磺酰氨基Ｃ↓［１－４］烷酰氨基和Ｃ↓［１－４］烷酰基（＊－Ｃ↓［１－４］烷基）氨基的取代基进一步取代。条件是苯环至少被一个羧基取代。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MJ贝茨，ML施温，
申请(专利权)人：帝国化学工业公司，帝国化学工业制药公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]