本发明专利技术公开了新的螺［环戊［ｂ］吲哚－哌啶］，其腙中间体，及其制备方法，以及利用螺［环戊［ｂ］吲哚－哌啶］和中间体，或其组合物缓解记忆机能障碍和治疗抑郁症的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及螺吲哚-哌啶]。更具体地，本专利技术涉及用于缓解记忆机能障碍、治疗阿尔茨海默氏疾病以及治疗抑郁症的式1螺吲哚-哌啶]，其光学异构体；或其可药用酸加成盐， 其中X是氢，卤素，低级烷氧基，低级烷基，羟基，三氟甲基和m是1或2或下式基团 其中R是低级烷基及R3是氢或低级烷基；R1是氢或低级烷基；R2是氢，下式基团 其中n是1或2及X和m定义如上，下式基团 其中X和m定义如上，或下式基团 其中X和m定义如上，Y是氢，或下式基团 其中R4是氢或低级烷基及p是2或3。式1化合物的小类是其中R2为氢或下式基团的那些化合物。 本专利技术涉及用来制备式1螺吲哚-哌啶]的式2(N’-苯基)腙中间体，其光学异构体；或其可药用酸加成盐，式2也可以治疗抑郁症， 其中R2是氢或低级烷基；R5是氢或低级烷基；及X是氢，卤素，低级烷氧基，低级烷基，羟基或三氟甲基及m是1或2；和用来制备式1螺吲哚-哌啶]的式34-氰基哌啶中间体， 其中R6是低级烷基；及R7是氢或氰基。在整个说明书及所附的权利要求书中，术语“烷基”指含有不饱和直链或支链1-8个碳原子的烃基。烷基的实例是甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，1-己基，3-己基，4-庚基，2-辛基等。术语“烷氧基”指由烷基与醚氧原子连接并且醚氧原子具有自由价键组成的单价取代基。烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-丁氧基，1-戊氧基，3-己氧基，4-庚氧基，2-辛氧基等。术语“链烷醇”指由烷基和羟基结合形成的化合物。链烷醇的实例是甲醇，乙醇，1-和2-丙醇，2,2-二甲基乙醇，己醇，辛醇等。术语“卤素”指氟，氯，溴，或碘。术语“低级”指具有的碳骨架最多含至6个(包括6个)碳原子的上述任何基团。缺乏对称因素的本专利技术化合物存在光学对映体及其外消旋体形式。光学对映体可以从相应的外消旋形式用标准光学拆分技术制备，包括，例如，分离含有碱性氨基和光学活性酸的本专利技术化合物的非对映体盐，或从光学活性前体合成制备。本专利技术包括公开和要求保护的化合物的所有光学异构体和外消旋体，并且这里所示的结构式应包括所给化合物的所有可能的光学异构体。本专利技术新的螺吲哚-哌啶]用反应路线A所示方法制备。为了制备式1螺吲哚-哌啶]的中间体，将8-氮杂螺癸烷-1-酮4与式5苯基肼缩合 其中R1是氢或低级烷基及X和m定义如上，得到式2苯基肼，其中R1,X和m定义如上，将其环化为螺吲哚-哌啶]1，其中R1,X和m定义如上及R2是氢。缩合通过用苯基肼5在有机羧酸如乙酸或无机酸如盐酸存在下在烷醇如乙醇中在升高温度如在蒸汽浴温度范围内处理环戊酮进行得到2。环化通过用烷醇无机酸水溶液如乙醇盐酸在蒸汽浴温度范围内处理苯基肼2得到1。为了制备1’-苯甲酰基螺吲哚-哌啶]1，其中R1是低级烷基，R2是 及X,m和n定义如上或1’-苯基乙基螺吲哚-哌啶]1，其中R1是低级烷基和R2是 及X,m和n定义如上，将螺吲哚-哌啶]1，其中R1是低级烷基，R2是氢及X和m定义如上，用式6苯甲酰卤， 其中X和m定义如上及Hal是溴或氯，或式7苯基烷基卤， 其中X,m,n和Hal定义如上，在三低级烷基胺如三乙胺的卤代烃溶剂如二氯甲烷的存在下，在温度约0℃至室温范围内，或碱金属碳酸盐如碳酸钾的有机溶剂如乙腈中，在约反应介质的回流温度下处理。类似地，1’-苯氧基烷基螺吲哚-哌啶]1，其中R1是低级烷基，R2是下式基团 及X和m定义如上，Y是氢或下式基团 其中R4是氢或低级烷基及p是2或3，通过用式8苯氧基烷基卤 其中X,Y和m,p和Hal定义如上，和无机碱如碳酸铯的有机溶剂如乙腈在温度约80℃处理螺吲哚-哌啶]1，其中R1是氢或低级烷基，R2是氢及X和m定义如上，制备。本专利技术产品螺吲哚-哌啶]的起始原料，8-氮杂螺癸烷-1-酮4的制备概括在反应路线B中并且在实施例中举例说明。在该方法中，将商品4-乙酰氨基哌啶9酰化为N-乙氧基羰基-4-乙酰氨基哌啶10，将其转化为4-氰基-N-乙氧基羰基哌啶11，然后烷基化为4-(3-氯丙基)-4-氰基-N-乙氧基羰基哌啶12。将4-(3-氯丙基)-4-氰基-N-乙氧基羰基哌啶12转化为4-氰基-4-(3-氰基丙基)-N-乙氧基羰基哌啶13，将其环化为4-氰基-1-亚氨基-8-氮杂螺癸烷14并水解为1。当用N-乙氧基羰基哌啶(10至14)说明用于制备最终产物螺吲哚-哌啶]1的起始原料4的合成方法时，该路线同样适用于N-低级烷氧基羰基哌啶。路线A 路线B 本专利技术螺吲哚-哌啶]及相关化合物用作缓解记忆机能障碍，特别是与降低胆碱能活性(如阿尔茨海默氏疾病中发现胆碱能活性降低)相关的机能障碍药物。缓解记忆机能障碍活性在体外抑制乙酰胆碱酯酶试验中被证明，试验用于测定药物抑制乙酰胆碱，即与记忆机能障碍和阿尔茨海默氏痴呆病因学相关的神经传递质的失活情况。在该试验中，改进了G.L.Ellman等人在《生物化学药理学(BiochemicalPharmacology)》,7,88(1961)中所述试验，制备和使用了下列试剂1．0.05M磷酸盐缓冲液(pH7.2)将磷酸一钠单水合物(6.85g)的蒸馏水(100ml)溶液加到磷酸二钠七水合物(13.4g)和蒸馏水(100ml)溶液中直到pH为7.2。用蒸馏水稀释该溶液1-10倍。2．底物的缓冲液将0.05M磷酸盐缓冲液(pH7.2)加到乙酰胆碱(198mg)中至总体积100ml，即补足量(qs)至100ml。3．5,5-二硫代双硝基苯甲酸的缓冲液将0.05M磷酸盐缓冲液(pH7.2)加到5,5-二硫代双硝基苯甲酸(198mg)中至总体积100ml，即补足量(qs)至100ml。4．药物贮存液用5,5-二硫代双硝基苯甲酸的缓冲液以乙酸或二甲亚砜补足体积来制备试验药物的2毫摩尔贮存液。进行一系列稀释(1∶10)使药物贮存液在最终容器中的浓度为10-4摩尔。将雄性Wistar鼠断头，迅速除下大脑，解剖出纹状体，称重并且在19体积(约7mg蛋白/ml)0.05M磷酸盐缓冲液(pH7.2)用Potter-Elvejhem均化器均化。将25μl该悬浮液加到1ml载体或者各种浓度的试验药物中并且在37℃预培养10分钟。用Beckman DU-50分光光度计及下述软件和仪器测定酶活性1．动力学软件Kinetics Soft-PacTMModule # 598273；2．程序#6 Kindata；3．源-Vis4．波长-412nm5．虹吸器-无6．容器-用于自动6-样品器的2ml试管7．空白本底-每种底物浓度1个8．间隔时间-15秒(动力学15或30秒)9．总时间-5分钟(动力学5-10分钟)10．绘图-绘11．间距-自动规模12．梯度-增加13．结果-要(给出斜率)；及14．因子-1将下列试剂加到空白和样品容器中1．空白本底0.8ml 5.5-二硫代双硝基苯甲酸0.8ml底物的缓冲液2．对照0.8ml 5.5-二硫代双硝基苯甲酸/酶0.8ml底物的缓冲液3．药物0.8ml 5.5-二硫代双硝基苯甲酸/药物/酶0.8ml底物的缓冲液测定每个本底值以便与无酶解底物进行对照，这些值在动力学软件pac模型上由Kindata程序自动扣除。该程序还计算每个容器的吸收变化比例。IC50的测定试验中将10本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物，其光学异构体；或其可药用酸加成盐，＊＊＊其中Ｘ是氢，卤素，低级烷氧基，低级烷基，羟基，三氟甲基和ｍ是１或２或下式基团Ｒ↓［３］＊Ｏ－其中Ｒ是低级烷基及Ｒ↓［３］是氢或低级烷基；Ｒ↓［１］是氢或低级烷基；Ｒ↓［２］ 是氢，下式基团＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－其中ｎ是１或２及Ｘ和ｍ定义如上，下式基团＊＊＊其中Ｘ和ｍ定义如上，或下式基团＊－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－其中Ｘ和ｍ定义如上，Ｙ是氢，或下式基团Ｒ↓［４］＊－其中 Ｒ↓［４］是氢或低级烷基及ｐ是２或３。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MG帕罗默，GJ奥马雷，
申请(专利权)人：赫彻斯特马里恩鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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