式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ，Ⅶ，Ⅷ和Ⅸ化合物及其药学上可接受的盐，由结构上具有叔氮原子的所述化合物得到的季铵化合物，对映体及外消旋体： ＊＊＊ Ⅰ ＊＊＊ Ⅱ ＊＊＊ Ⅲ ＊＊＊ Ⅳ ＊＊＊ Ⅴ ＊＊＊ Ⅵ ＊＊＊ Ⅶ ＊＊＊ Ⅷ ＊＊＊ Ⅸ 其中，Ｘ是＞Ｏ，＞Ｓ，＞ＮＲ↑［Ｏ］；＞Ｃ＝Ｓ，＞Ｃ＝ＮＲ↑［Ｏ］，Ｔ是－Ｃ（Ｑ）＝或－Ｎ＝；Ｙ为＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝ＣＲＲ′，＞ＣＨＯＲ″，＞Ｏ，＞Ｓ或＞ＮＲ↑［Ｏ］；Ｚ是 ＞Ｏ，＞Ｓ，＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓ，＞Ｃ＝ＮＲ↑［Ｏ］，＞Ｃ＝ＣＲＲ′，ＣＲＲ′，ＣＨＯＲ″，或＞ＮＲ↑［Ｏ］；Ｗ是 ＞Ｏ，＞Ｓ，＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓ，＞＝ＮＲ↑［Ｏ］，＞Ｃ＝ＣＲＲ′，＞ＣＨＯＲ″，或＞ＮＲ↑［Ｏ］；Ｑ和Ｑ′分别独立地选自ＯＲ，ＳＲ，ＮＲＲ′和Ｒ；Ｘ′和Ｚ′分别独立地选自＞Ｃ＝Ｏ，＞Ｃ＝Ｓ和＞Ｃ＝ＣＲＲ′；以及 Ｒ，Ｒ′，Ｒ″，Ｒ↑［Ｏ］，Ｒ↑［＊］和Ｒ′″分别独立地选自Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｃ↓［２－６］羟烷基，Ｃ↓［２－６］链烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，苯基和被一，二或，三个苯基取代的Ｃ↓［１－６］烷基，同时Ｒ″和Ｒ↑［Ｏ］也可独立地选自Ｃ↓［１－６］烷酰基；以及Ａ环和螺－碳原子一起构成含一个或两个氮原子的桥环或非桥环， Ａ环优选选自结构式Ｋ，Ｌ，Ｍ，Ｎ，Ｐ和Ｓ，即： ＊＊＊ （Ｋ） ＊＊＊ （Ｌ） ＊＊＊ （Ｍ） ＊＊＊ （Ｎ） ＊＊＊ （Ｐ） ＊＊＊ （Ｓ） 其中每个结构是未取代的或是被１－３个选自Ｃ↓［１－６］－烷基和羟基的取代基取代，在结构Ｋ和Ｌ中，桥的一端连在１位，另一端连在４或５位，ｍ是１，２或３；ｎ和ｐ分别是Ｏ，１，２或３，条件是ｎ＋ｐ＝１－３；Ｒ↑［１］选自氢，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］链烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，Ｃ↓［３－７］－环烷基，被Ｃ↓［１－６］个卤原子取代的Ｃ↓［１－６］－烷基，羟基－Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］－烷氧基，Ｃ↓［１－６］烷硫基，Ｃ↓［１－６］－烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基，羧基－Ｃ↓［１－６］烷基，（Ｃ↓［１－６］烷氧基）羰基－Ｃ↓［１－６］－烷基，氨基－Ｃ↓［１－６］－烷基，单－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基－Ｃ↓［１－６］－烷基，二－（Ｃ↓［１－６］－烷基）氨基－Ｃ↓［１－６］－烷基，２－氧－吡咯烷－１－基－甲基，芳基，二芳基羟甲基，被一个或两个芳基取代的Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｃ↓［１－６］烷酰基和芳基羰基；芳基是指未取代的苯基或被１－３个选自卤素，Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｃ↓［１－６］－烷氧基和ＣＦ↓…。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本申请是1993年7月20日提交申请号为No.08/094,855的并要求优先权的部分继续申请。本专利技术涉及五元螺环化合物，其中螺连到上述五元环上的环是含一个或两个氮原子的饱和桥环或非桥环，本专利技术还涉及含上述螺环化合物的药物组合物以及使用上述螺环化合物和组合物治疗中枢和外周神经系统疾病的方法。其中，氧硫杂环戊烷环螺连到奎宁环上的新的螺-奎宁环化合物公开于例如1986年12月17日公开的欧洲专利申请No.0205247 A2,USP No.4,855,290(1989.08.08),4,981,858(1991.01.01),4,900,830(1990.02.13)及4,876,260(1989.10.24)。同样，某些螺—噁唑啉公开于USP No.5,053,412，某些螺—噻唑啉和某些螺—噁唑啉公开于美国专利申请No.07/685,397。应该认为上述专利和U.S.S.N.07/685397以及本专利申请中提到的其它专利和文献中的所用内容均可作为本文的参考。上述专利中的新化合物具有中枢神经系统活性。特别广泛研究了2-甲基螺(1，3-氧硫杂环戊烷-5，3′)奎宁的生物活性，依赖于2-甲基和奎宁环氮原子位于氧硫杂环戊烷的同侧(顺式)或异侧(反式)，该化合物有顺式及反式几何异构体，并且根据临床前的试验发现，反式化合物(编码No.AF102B)对于控制阿尔茨海默类型(Alzheimer′s)的老年性痴呆(SDAT)特别有效。有趣的是每种)顺式和反式异构体都可进行光学拆分，在许多情况下也研究了光学异构体的生物活性。本专利技术的主要目的是提供新的螺环化合物，本专利技术的另一目的以及特别是涉及提供有用的药物组合物和治疗疾病的方法可从以下说明中看出。一方面，本专利技术提供新的式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII和IX化合物及其药学上可接受的盐，对映体及外消旋体 其中，环A和螺—碳原子一起构成含一个或两个氮原子的桥环或非桥环；X是＞O，＞S，＞NR0；T是-C(Q)＝或-N＝；Y是＞C＝O，＞C＝S，＞C＝NR0，＞C＝CRR′，＞CRR′，＞CHOR″，＞O，＞S或＞NR0；Z是＞O，＞S，＞C＝O，＞C＝S，＞C＝NR0，＞C＝CRR′，＞CRR′，＞CHOR″，或＞NR0；W是＞O，＞S，＞C＝O，＞C＝S，＞C＝NR0，＞C＝CRR′，＞CHOR″或＞NR0；Q是Q′分别独立地选自OR，SR，NRR′和R；X′和Z′分别独立地选自＞C＝O，＞C＝S，和＞C＝CRR′；R，R′，R″，R0，R*和R各自独立选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6羟烷基C2-6链烯基，C2-6炔基，苯基和被一，二，三个苯基取代的C1-6烷基，同时R″和R0也可独立地选自C1-6烷酰基；其假设是所述五元环除螺-碳原子外至少含一个环碳原子，两个邻近的环原子不能同时是氧原子以及(ia)在式I中，-W-Z-Y-X-不是-C(＝O)-NH-C(＝O)-N(烷基)-，-C(＝O)-NH-C(＝O)-NH-，-O-C(＝O)-CRR′-O-，-O-C(＝O)-CRR′-S-；(ib)在式I中，当A环是N-取代的哌啶环时，-W-Z-Y-X-不是-NR0-CRR′-CRR′-O-，-NR0-C(C＝O)-CRR′-O-，-NR0-CRR′-CRR′-S-或-NR0-C(C＝O)-CRR′-S-，(ic)在式I中当-W-Z-Y-X-为-C(＝O)-NH-C(＝O)-O时，环A不是奎宁环，(ii)在式I中，，当-W-Z-Y-X-是-NH-C(＝O)-N(Ph)-NH-，-NH-N(Ph)-C(＝O)-NH-，-NR0-NR0-C(＝O)-NR0-或-NR0-NR0-C(＝S)-NR0-时，A环不是N-甲基哌啶环，以及当-W-Z-Y-X-是-NR0-NR0-C(＝S)-NR0-时，A环也不是未取代的哌啶环，(iiia)在式III中，A环不能被两个苯基取代，(iiib)在式III中，当Q是NRR′及W是C＝O时，X不是O，(iv)在式VI中，当Y是CRR′以及X＝Z＝O或S，或X和Z中的一个是O，另一个是S时，R*和R中至少一个是H；(v)在式VI中，当Y是CRR′，X是O或S以及A环是N-取代的哌啶环时，Z是除N-CHO以外的NR0；(vi)在式VI中，当X是O，Y是NR0及Z是C＝O或C＝S时，或者A环是桥环，或者R*和R中至少一个不是H；(vii)在式VI中，当-X-Y-Z-是-O-(＝O)-NH-，-O-C(＝S)-NH-，-O-NR0-C(＝O)-或-O-NR0-C(＝S)-以及R0是H或烷基时，A环不是哌啶环；(viii)在式VII中，当Z是O时，Q是SR或NRR′，或者R*和R中至少一个不是H；(ix)在式VIII中，当X是O或S时，Q是SR或R*和R中至少一个不是H；(x)在式IX中，当-X′-Y-Z′-是-C(＝O)-NR0-C(＝O)-以及R0是H或烷基时，A环不是哌啶环。在特定的实施方案中，A环可以选自结构式K，L，M，N，P和S，即 其中每个结构是未取代的或是被1-3个选自C1-6烷基和羟基的取代基取代，在结构式K和L中，桥的一端连在1位，另一端连在4或5位(即CH2-CH为CH2-CH或CH-CH2)，m是1，2或3；n和p各为0，1，2或3，条件是n＋p＝1-3；R1选自氢，C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，C3- 7环烷基，被1-6个卤原子取代的C1-6-烷基，羟基-C1-6-烷基，C1-6烷氧基，C1-6-烷硫基，C1-6-烷氧基-C1-6烷基，羧基-C1-6-烷基，(C1-6烷氧基)羰基-C1-6-烷基，氨基-C1-6-烷基，单-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基，二-(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基，2-氧代-吡咯烷-1-基-甲基，芳基，二芳基羟甲基，被一个或两个芳基取代的C1-6-烷基，C1-6-烷酰基和芳基羰基；芳基是指未取代的苯基或被1-3个选自卤素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基和CF3的取代基取代的苯基；R2和R3独立地选自C1-4烷基。本专利技术还提供上述定义的式I-IX化合物及其盐，季铵化合物，对映体及外消旋体，其中，在任何部分CRR′中，R和R′与它们连接的碳原子一起可以形成有3-6个环原子的饱和碳环，在结构(K)，(L)，(M)，(N)，(P)和(S)中，任何连接于环碳原子上的氢原子可以被除了氢原子外的上述定义的权利要求1定义的取代基R1代替。本专利技术化合物的实施例是1-甲基哌啶-4-螺-5′-(3′-乙基海因)；1-甲基哌啶-4-螺-5′-(1′-乙酰基海因)；哌啶-4-螺-5′-(3′-乙基海因)；1-甲基哌啶-4-螺-5′-(3′-甲基海因)；哌啶-4-螺-5′-(3′-甲基海因)；1-甲基哌啶-4-螺-5′-(3′-炔丙基海因)；1-甲基哌啶-4-螺-4′-(2′，5′-双(甲硫基)-4′-H-咪唑)；1-甲基哌啶-4-螺-5′-(3′-乙基-4′-硫海因)；1-甲基哌啶-4-螺-5′-(4′-甲硫基-3′-咪唑啉-2′-硫酮)；1-甲基哌啶-4-螺-5′-(2′，4′-二硫海因)；1-甲基哌啶-4-螺-5′-(3′-乙基-2′，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：亚伯拉罕·费希尔，伊赛尔·卡通，丹尼尔·马西安娜，多夫·伯瑞克，海姆·麦苏雷姆，
申请(专利权)人：以色列国有生物学研究所，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。