作为M3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷鎓衍生物及其在制药中的用途制造技术

本发明专利技术涉及制药领域，具体涉及3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物和3S-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物及其在制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
作为M3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷鎓衍生物及其在制药中的用途
本专利技术涉及制药领域，具体涉及3R-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物和3S-1，1-二甲基-3-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物及其在制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物中的用途。本专利申请要求中国专利申请(申请号201310046167.7，申请日：2013年02月06日，专利技术创造名称：作为M3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷鎓衍生物、其多晶形物和药物组合)的优先权。
技术介绍
M受体主要分布在副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞，包括呼吸道平滑肌、胃肠道平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括约肌、心肌等，介导的作用包括调节各器官平滑肌收缩和调节神经系统功能。M受体属于G蛋白偶联受体，包含460-590个氨基酸残基，由于受体蛋白在基因表达上有差异，M受体共有5种亚型，分别为M1、M2、M3、M4、M5，其中M3受体与多种重要的生理功能有关，是调节平滑肌收缩和粘液分泌的重要受体亚型，位于中枢神经系统的M3受体则调节着食物摄取、学习、记忆等功能。因此，M3受体拮抗可用于治疗多种与副交感神经紧张性增加、腺体分泌过度、平滑肌收缩过度及神经系统功能紊乱的疾病。可用M3受体拮抗剂治疗的疾病包括呼吸系统疾病、泌尿系统疾病和肠胃道疾病等。所述呼吸系统疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎、哮喘等；所述泌尿系统疾病包括膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱、膀胱痉挛等。所述肠胃道疾病包括过敏性肠道综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡等。噻托溴铵是第一个用于治疗慢性阻塞性肺疾病的长效M3毒蕈碱性受体拮抗剂，其优点是活性高、作用时间持久，每日只需一次用药，缺点是起效慢，在体内不易代谢，因而会导致一定的副作用。SinghS等的荟萃分析指出，噻托溴铵有导致中风、加剧心血管疾病风险等作用(JAMA2008，300，1439)。此类副作用被认为是与噻托溴铵在血浆中的稳定性过高有关，使得药物在人体周身的暴露量过大和循环时间过长，进而导致副作用。阿地溴铵是由艾美罗和森林实验室共同开发的以400μg每日两次的吸入剂型，于2012年通过FDA批准上市。阿地溴铵与噻托溴铵最大的不同在于其体内的不稳定性，其在人类血浆中由于迅速被丁酰胆碱酶水解为LAS34850和LAS34823两个非活性代谢产物，半衰期仅为2.4min。阿地溴铵在血浆中的不稳定性虽然减少了药物在体循环中产生副作用的风险，然而，由于其血浆稳定性太差，每日须给药两次，患者的依从性较差。格隆溴铵是诺华和Sosei共同研发的M3毒蕈碱性受体拮抗剂，单方吸入剂用于治疗COPD，在美国正处于III期临床，与茚达特罗组成的复方制剂QVA194也处于III期临床。与阿地溴铵不同的是，格隆溴铵的血浆稳定性非常高，该药80％以上以原型或活性代谢物形式排出体外。此外，格隆溴铵分子中因含有两个手性中心，是两个立体异构体的混合物，而两个立体异构体单体的疗效和安全性也具有一定的不确定性。综上所述，现有的M3毒蕈碱性受体拮抗剂在疗效或安全性方面还存在不同程度的缺陷，因此，临床上迫切需要开发作用持续时间长、全身副作用小、且允许每天给药1次的新型M3毒蕈碱性受体拮抗剂。
技术实现思路
本专利技术公开了如下式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：本专利技术的式I和式II化合物对M3毒蕈碱性受体具有高效的拮抗活性，尤其令人惊喜的是，与噻托溴铵、阿地溴铵和格隆溴铵相比，本专利技术的式I和式II化合物作为吸入型COPD治疗药物具有更适中的血浆稳定性，因而，在确保药物疗效强度的同时，可降低药物全身循环所带来的副作用风险，并有望实现每天给药一次。本专利技术还公开了式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备预防或治疗慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎、哮喘、膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱、膀胱痉挛、过敏性倡导综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎或消化性溃疡的药物中的用途。本专利技术的式I和式II化合物可参照如下反应式制备：具体包括以下步骤：式I化合物的制备：(1)以2，2-二噻吩基乙醇酸甲酯为原料，在碱性条件下与3R-3-羟基-1-甲基吡咯烷发生酯交换，得到式III化合物，采用的碱性试剂选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、钠氢、钠、叔丁醇钾等，优选钠氢、钠、叔丁醇钾；采用的溶剂选自甲苯、正己烷、N，N-二甲基甲酰胺，优选甲苯；采用的反应时间为1～10小时，优选1～3小时；采用的温度为50～150℃，优选70～130℃。(2)溴甲烷与式III化合物反应制得式I化合物，采用的溶剂为丁酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂，溶剂优选丁酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂；采用的反应时间为1～120小时，优选1～60小时；采用的温度为-20～40℃，优选-5～30℃。式II化合物的制备：(1)以2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯为原料，在碱性条件下与3S-3-羟基-1-甲基吡咯烷发生酯交换，得到式IV化合物，采用的碱性试剂选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、钠氢、钠、叔丁醇钾等，优选钠氢、钠、叔丁醇钾；采用的溶剂选自甲苯、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺，优选甲苯；采用的反应时间为1～1小时，优选1～3小时；采用的温度为50～150℃，优选70～130℃。(2)溴甲烷与式IV化合物反应制得式II化合物，采用的溶剂为丁酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂，溶剂优选丁酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种溶剂或者一种以上的混合溶剂；采用的反应时间为1～120小时，优选1～60小时；采用的温度为-20～40℃，优选-5～30℃。本专利技术的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物具有高效的M3毒蕈碱性受体拮抗活性，更为重要的是，本专利技术的式I和式II化合物比噻托溴铵、阿地溴铵和格隆溴铵具有更适中的血浆稳定性，因而可在确保药物疗效强度的同时，降低药物全身循环所带来的副作用，并允许每天给药一次。本专利技术的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可用于制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物。所述呼吸系统疾病包括慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎或哮喘。所述泌尿系统疾病包括膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱或膀胱痉挛。所述肠胃道疾病包括过敏性肠道综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎或消化性溃疡。本专利技术的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以单独给药，或与其他具有可以有效治疗此类疾病的药物联用，如与β2受体激动剂、固醇类、抗过敏药物、磷酸二酯酶4抑制剂和／或白三烯D4(LTD4)拮抗剂同时、独立或序贯联合给药，用于预防和治疗呼吸系统疾病。本专利技术还提供了一种预防或治疗所本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：

【技术特征摘要】
2013.02.06 CN 201310046167.71.如下式I或式II化合物或其药学上可接受的盐：2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物中的用途。3.如权利要求2的用途，其特征在于，所述呼吸系统疾病是慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎或哮喘。4.如权利要求2的用途，其特征在于，所述泌尿系统疾病是膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱或膀胱痉挛。5.如权利要求2的用途，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，向左娟，温小安，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32