【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有β 2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂的活性的新型环己胺衍生物
本专利技术涉及具有β 2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂双重活性的新型化合物。本专利技术还涉及含有此新型化合物的药物组合物、此新型化合物的制备方法及其在呼吸疗法中的用途。
技术介绍
支气管扩张剂在呼吸障碍(例如coro和哮喘)的治疗中起着杰出的作用。β肾上腺素能激动剂和胆碱能毒蕈碱拮抗剂在广泛的临床应用中是公认的支气管扩张剂。目前通过吸入途径使用的β肾上腺素能激动剂包括短效剂如沙丁胺醇(salbutamol)(每日四次(qid))或特布他林(terbutaline)(每日三次(tid)),以及长效剂如沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)(每日两次(bid)),这些药剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而产生支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前使用的吸入性毒蕈碱拮抗剂包括短效的异丙托铵(ipratiOpium)溴化物(每日四次(qid))或欧西托平(oxitropium)溴化物(每日四次(qid))及长效的噻托溴铵(tiotropi...
【技术保护点】
式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或N‑氧化物或溶剂合物或氘化衍生物：其中·B是具有β2肾上腺素能结合活性的部分，·R1和R2独立地选自氢原子和直链或支链的C1‑4烷基基团，·R3表示下式的基团：其中：○R4表示氢原子、羟基基团、羟基甲基基团或直链或支链的C1‑4烷基基团，○R5表示饱和或不饱和的C3‑8环烷基基团、C5‑6芳基基团、含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团；(C1‑4烷基)‑(C5‑6芳基)基团、(C1‑4烷基)‑(C3‑8环烷基)基团或(C1‑4烷基)‑(含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基)基团，所述基团独立地被一个...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.11 EP 11382344.7;2011.11.28 US 61/563,9071.式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂合物或氘化衍生物:2.权利要求1的化合物，其中G选自C5-C6芳基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的8元至10元饱和或不饱和的双环杂环基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的8元至10元双环杂芳基基团和与选自以下的环体系相连的C5-C6芳基基团:C5_6芳基基团、C3_7环烷基基团和具有两个或三个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团，其中所述环状基团独立地被一个或多个选自卤原子、Cy烷基基团、Cy烷氧基基团、氰基基团、硝基基团、羟基基团和氧代基团的取代基任选地取代，优选地，G选自苯基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的9元至10元不饱和双环杂环基基团、具有一个或多个选自N、S和O的杂原子的9元至10元双环杂芳基基团，与选自以下的环体系相连的C5-C6芳基基团:C5_6芳基基团和具有两个或三个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团，其中所述环状基团独立地被一个或两个选自卤原子、甲基基团、甲氧基基团、氰基基团、羟基基团和氧代基团的取代基任选地取代。3.权利要求1或2的化合物，其中L1选自直连键、-NRc-,-S-、-SO2-, -C(O)-, -C(O)O-、-S(0)2NRc-、-NRcS(O)2-, -NRc (CO) (CH2)O-' -O (CH2) (CO) NRc-, -NRc (CO) NRd-和-⑶N坩S(O)2-,其中Re和Rd独立地选自氢原子和甲基基团，优选地，L1选自直连键、-NH-、-S-、-SO2-、-C (O) -、-NRc (CO) NRd-和-O (CH2) (C O) NRc-基团。4.权利要求3的化合物，其中L1选自直连键、-NH-、-SO2-、-NH(CO)NH-和-O(CH2) (CO)NRc-,优选地，L1选自直连键和-O (CH2) (C O) NRc-基团。5.权利要求1-4任一项的化合物，其中-G-L1-具有下式: 6.权利要求5的化合物，其中-G-L1-具有下式(IWa): 7.权利要求6的化合物，其中G-L1-具有下式(IWaa): 8.权利要求1-7任一项的化合物，具有下式(IA): 9.权利要求1-8任一项的化合物，其中A1和A2独立地表示Cu亚烷基基团，所述CV6亚烷基基团任选地被一个或多个选自Cu烷基基团、Cu烷氧基基团和苯基基团的取代基取代，优选被一个或两个选自甲基基团和甲氧基基团的取代基取代，更优选甲基基团。10.权利要求1-9任一项的化合物，其中B表示式(IB)的基团: 11.权利要求10的化合物，其中Ar表示下式的基团: 12.权利要求11的化合物，其中Ar表示式(a)或(b)的化合物， 13.权利要求11的化合物，其中Ar选自3-溴异噁唑-5-基、3，4-二羟基苯基、4-羟基-3-(甲基亚磺酰氨基)苯基、3，4_双(4-甲基苯甲酰氧基)苯基、3，5_双(二甲基氨基甲酸氧基)苯基、(5-羟基-6-羟基甲基)批淀-2-基、(4-氣基-3, 5- 二氣)苯基、4-羟基苯基、4-羟基-3- (2-羟基乙基)苯基、4-羟基-3-(羟基甲基)苯基、[4-氣基-3-氣-5- (二氣甲基)]苯基、(3-甲酰胺基-4-羟基)苯基、8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基、8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基、5-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-8-基和4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢苯并[d]噻唑-7-基，优选地，4-羟基-3-(羟基甲基)苯基、(3-甲酰胺基-4-羟基)苯基、8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-基、8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基和5-羟基-3-氧代-3，4- 二氢-2H-苯并[b] [1，4]噁嗪-8-基。14.权利要求12的化合物，其中Ar表示式(b)的化合物，其中T、X和Y如权利要求12所定义。15.权利要求1-14任一项的化合物，具有下式(IC): 16.权利要求15的化合物，其中在式(IWb)中，LX表示具有至少一个选自N、S和O的杂原子的5元至6元杂芳基基团，优选地，Lx表示吡啶基，噁二唑基、咪唑基或噻唑基基团，最优选唑基基团。17.权利要求15的化合物，其具有下式(ID): 18.权利要求15-17的化合物，其中X与Y—起形成基团-CH = CH-或-CH2-O-,优选地，X与Y —起形成基团-CH = CH-。19.权利要求15-18任一项的化合物，其中W表示氮原子或羰基基团，优选地，W表示氮原子。20.权利要求15-19任一项的化合物，其中V表示氮原子、氧原子或硫原子，优选地，V是氮原子或氧原子。21.权利要求15-20任一项的化合物，其中V表示氮原子或氧原子，而W表示羰基基团。22.权利要求15-20任一项的化合物，其中V和W均表示氮原子。23.权利要求15-22任一项的化合物，其中η具有O的值和/或m具有3的值。24.权利要求15-23任一项的化合物，其中Rki表示氢原子或甲基基团和/或R8和R9独立地表示氢原子或甲基基团，优选地，R10表示甲基基团和/或R8和R9均表示氢原子。25.权利要求15-23任一项的化合物，其中R3表示式i)的基团，其中: ?R4表示氢原子、甲基基团或羟基基团，优选地R4表示羟基基团， -R5和R6独立地表示噻吩基基团、环戊基基团或苄基基团，优选地，R5和R6均为噻吩基基团。26.权利要求15的化合物,其中-G-L1-表不下式的基团: 27.权利要求26的化合物，其中-G-L1-表示式(Iwaa)的基团: 28.权利要求1的化合物，是以下化合物之一: 反-4- [ {3- [6- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-l，3-苯并噁唑-3(2H)_基]丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二 -2-噻吩基)乙酸酯，二氢氟化物， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二 -2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-1Η-1，2，3-苯并三唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯二氢氟化物， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {3- [5- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲唑-1-基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯， 反-4- [ {3- [6- ({[ (2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2- 二氢喹啉 _5_ 基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-苯并噻唑-3(2H)_基]丙基}(甲基...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·艾瓜德博世，S·高罗伊格，M·帕拉特坤诺斯，C·普伊贺杜兰，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES
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