本发明专利技术涉及这样的化合物，它们是α－１受体激动剂，优选α－１Ａ／Ｌ受体激动剂，它们由式（Ⅰ）表示，其中ｍ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］如说明书所定义；或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、或者可药用的盐或溶剂化物。本发明专利技术还涉及含有这类化合物的药物组合物、它们用作治疗剂的方法和其制备方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为α-1肾上腺素能激动剂、优选作为α-1A/L肾上腺素能激动剂的取代吲哚和有关的药物组合物、用作治疗剂的方法以及它的制备方法。α-1肾上腺素能受体(又称α-1肾上腺素受体)是G-蛋白偶联跨膜受体，它们通过儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素(NE)的结合来介导交感神经系统的各种作用。目前，已知存在若干亚型的、基因已被克隆的α-1肾上腺素能受体α-1A(以前称为α-1C)、α-1B和α-1D。最近已经测定到对哌唑嗪亲和性低的α-1肾上腺素受体在人前列腺中的存在，称为α-1L。然而，α-1L肾上腺素能受体亚型的基因尚未被克隆。α-1肾上腺素受体在平滑肌牵张性的交感神经维持中起作用，α-1肾上腺素能激动剂已知可增加尿贮存和尿排空所必需的下尿道肌牵张性，从而使肾上腺素能受体成为泌尿功能障碍药物开发的重要作用靶点。对α-1肾上腺素能受体进行细分的药理学研究已经提出，亚型-选择性化合物的开发可以改进治疗并减少副作用的发生，Tanaguchi等人已经报道了具有α-1A受体选择性和较低程度的α-1L受体选择性而非α-1B和α-1D亚型选择性的化合物对尿道而非血管组织具有选择性。某些α-1A激动剂是已知的，它们被指出可用于治疗各种疾病状态，包括尿失禁、鼻充血、性功能障碍(例如射精障碍和阴茎异常勃起)、CNS紊乱(例如抑郁、焦虑、痴呆、衰老、阿尔茨海默氏病、注意力与认知缺陷)和进食紊乱(例如肥胖、食欲过盛和食欲缺乏)，例如参见US5,952,362，它公开了多种α-1A/L激动剂，包括一些2-咪唑啉、2-噁唑啉、2-噻唑啉和4-咪唑衍生物。尿失禁是这样一种病症，它被定义为达到成为患者的卫生或社会忧虑程度的非主动排尿。压力性尿失禁(SUI)发生于内括约肌没有完全闭合时。主要症状是因活动而轻微泄漏，例如咳嗽、喷嚏、大笑、跑步、登高或者甚至是站立，这些活动对充盈的膀胱施加压力。泄漏终止于活动停止。SUI在25岁与50岁之间的妇女中是最常见的，很多定期锻炼的妇女都有一定程度的SUI。当前可用于治疗SUI的方法包括物理疗法和手术。用药物治疗仅限于使用非选择性肾上腺素能激动剂。仅有限量的药物被用于治疗压力性失禁，并获得不同程度的成功。苯丙醇胺、pseudoephrine和米多君被视为轻度至中度压力性失禁的一线疗法。这些药物据信在摄取到神经末梢后通过直接活化α-1肾上腺素受体和间接置换来自交感神经元的内源性去甲肾上腺素来工作。位于近尿道和膀胱颈平滑肌细胞上的α-1肾上腺素受体的活化引起收缩和尿道闭合压力增加。苯丙醇胺、pseudoephrine和米多君的实用性受到在α-1肾上腺素受体亚型中缺乏选择性和这些药物间接作用的限制(即中枢神经系统和外周中的α-1、α-2和β-肾上腺素受体的活化)。其结果是，这些药物的任何所需治疗效果都伴有不需要的副作用，例如血压升高。血压升高呈剂量-依赖性，因此限制了这些药物达到在治疗上有效的循环浓度的能力。此外，在有些患者中这些药物产生失眠、焦虑和头晕，这是它们的中枢神经系统刺激作用的结果。由于与目前可用药剂有关的副作用和/或有限功效，对有用的化合物仍然存在尚未满足的医药需求。具有所需α-1A/L肾上腺素能激动剂行为的化合物是可取的。本专利技术提供了式I化合物及其可药用的盐和前药 其中m是0至4；X是碳或氮；Y是式i、ii或iii基团 每个R1独立地是卤素、卤代烷基、烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、-S(O)nRa、-NRaRb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基或任选被取代的苄氧基，其中n是0至2，Ra和Rb在各自独立出现时是氢或烷基；A是-SO2-或-C(＝O)-；R2是烷基或-(CH2)p-NRcRd，其中p是0至3，Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；且R3、R4、R5和R6各自独立地是氢或烷基。本领域技术人员将认识到，在某些式I化合物中存在立体异构体。因此，本专利技术包括所有可能的立体异构体和几何异构体，不仅包括外消旋化合物，而且包括旋光活性化合物。另外，当式I化合物的互变异构体是可能的时，本专利技术意欲包括这些化合物的所有互变异构形式。本专利技术进一步涉及药物组合物，该组合物含有治疗有效量的至少一种式I化合物，或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或者可药用的盐或溶剂化物，混合有至少一种适宜的载体。在另一种实施方案中，治疗受治疗者的方法包含对患有可通过用α-1A/L受体激动剂治疗来减轻的疾病状态的受治疗者给予治疗有效量的一种或多种式I化合物。在另一种实施方案中，治疗受治疗者的方法包含对患有可通过用α-1A/L受体激动剂治疗来减轻的疾病状态的受治疗者给予药物有效量的含有至少一种式I化合物的药物组合物。疾病状态可以包含尿失禁、鼻充血、性功能障碍(例如射精障碍和阴茎异常勃起)、中枢神经系统(CNS)紊乱(例如抑郁、焦虑、痴呆、衰老、阿尔茨海默氏病和注意力与认知缺陷)和进食紊乱(例如肥胖、食欲过盛和食欲缺乏)。在另一种实施方案中，疾病状态可以选自紧迫性失禁、压力性失禁、溢流性失禁和功能性失禁。在另一种实施方案中，疾病可以包含与变态反应、感冒和其它鼻紊乱有关的鼻充血以及粘膜充血的后遗症(例如鼻窦炎和中耳炎)。本专利技术的另一方面涉及通过对经历或面临鼻充血危险的哺乳动物给予安全有效量的本专利技术化合物来预防或治疗鼻充血的方法。这类鼻充血可能与下列人疾病或紊乱有关，这些疾病或紊乱包括但不限于季节性变应性鼻炎、急性上呼吸道病毒感染、鼻窦炎、常年性鼻炎和血管运动性鼻炎。另外，其它紊乱一般也伴有粘膜充血(例如中耳炎和鼻窦炎)。在另一种优选的实施方案中，本专利技术提供一种方法，它包含使式v化合物 其中m、A、R1、R2和R3如本文所定义，与式R6NHCH2CH2NH2的亚烷基二胺化合物反应，生成式II*化合物 除非另有规定，用在本申请、包括说明书和权利要求书中的下列术语具有下文给出的定义。必须注意，如说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数称谓，上下文另有明确指示的除外。“烷基”表示仅由碳和氢原子组成的一价直链、支链或环状的饱和烃基团，具有一至十二个碳原子，含端值，另有指示除外。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基和十二烷基等。“低级烷基”表示仅由碳和氢原子组成的一价直链或支链饱和烃基团，具有一至六个碳原子，含端值，另有指示除外。低级烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基和正己基等。“亚烷基”表示含一至六个碳原子的直链饱和二价烃基团或者含三至六个碳原子的支链饱和二价烃基团。以C2-C3亚烷基为例，包括亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基和2-甲基亚丙基等。“烷氧基”表示基团-O-R，其中R是如本文所定义的低级烷基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基和异丁氧基等。“烯基”表示含二至六个碳原子的直链一价烃基团或者含三至六个碳原子的支链一价烃基团，含有至少一条双键，例如乙烯基、丙烯基和烯丙基等。“芳基”表示由一个或多个稠环组成的一价环状芳族烃基团，其中至少一个环是芳族属性的，它可以任选地被羟基、氰基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用的盐或前药，＊＊＊（Ⅰ）其中：ｍ是０至４；Ｘ是碳或氮；Ｙ是式ｉ、ｉｉ或ｉｉｉ基团：＊＊＊；每个Ｒ↑［１］独立地是卤素、卤代烷基、烷基、羟基、烷氧基、氰基、硝基、 －Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［ａ］、－ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、－ＮＲ↑［ａ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｂ］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基或任选被取代的苄氧基，其中ｎ是０至２，Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］在各自独立出现时是氢或烷基；Ａ是－ＳＯ↓［２］－或－Ｃ（＝Ｏ）－；Ｒ↑［２］是烷基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＮＲ↑［ｃ］Ｒ↑［ｄ］，其中ｐ是０至３，Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］各自独立地是氢或烷基；且Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５ ］和Ｒ↑［６］各自独立地是氢或烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MP狄龙，CJJ林，AG穆尔，C欧阳，Y翟，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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