一种α2‑肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种α2‑肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定及其制备方法，结构式为：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于治疗青光眼药物及其制备领域，特别涉及一种a2-肾上腺素能受体激 动剂盐酸安普乐定及其制备方法。
技术介绍
目前，随着手机、计算机的使用，社会人口的老龄化，青光眼和白内障等眼科疾病 的发病率呈逐年上升趋势，青光眼和白内障是眼科的常见病、多发病，是致盲的主要原因。 青光眼的治疗方法较多，分手术治疗和非手术药物治疗。手术治疗并发症多，需要严格控 制眼内压，严重时出现驱逐性出血、恶性青光眼等。因此，药物降低眼内压治疗不容忽视。传 统的降眼压药物种类较多，疗效确切，但各自也有不同程度的副作用，因此，开发新型的降 眼压药物一直是青光眼研究的重要内容。 盐酸安普乐定（Apraclonidinehydrochloride)化学名为 2, 6_ 二氯-N' _(咪 唑烷基亚氨基）-1，4-苯二胺盐酸盐，系强效降眼内压药，是a2-肾上腺素能受体激动剂， 是可乐定的衍生物。最早由美国Alcon公司开发，1988年首先在美国获准上市，剂型为滴 眼剂，规格为1. 〇%，适应症为治疗和预防青光眼及各种眼科手术后引起的眼内压升高如白 内障手术、氩激光小梁切除术、虹膜切除术和后囊切除术等，临床疗效显著副作用小。1993 年，美国FDA批准安普乐定0. 5%的滴眼液，2次/日，用于青光眼的治疗，包括其它药物不 能控制眼内压的青光眼，不能耐受P-受体阻断剂或者缩瞳药和最大药物限量治疗仍未能 控制眼内压的青光眼，以及需要或者希望推迟急性青光眼手术者，合用￠-受体阻滞剂治 疗单用￠-受体阻滞剂不能有效控制眼内压的青光眼。目前安普乐定已在美国、加拿大、英 国、芬兰、法国等许多国家上市，此药收载于美国37版药典。 安普乐定具有较强的CI2-肾上腺素能受体的作用，通过激活眼内CI2-肾上 腺素能受体，降低眼内压。本品血脑屏障通透率低，中枢和心血管作用弱，全身性副作 用低且无明显扩瞳作用，因而有很好的应用前景，其是治疗激光手术所引起的眼内压 升高的特效药物。早期的研究表明，安普乐定降低眼压的方式是减少房水生成。因 此，对房水排出通道有阻塞的病例或房水排出易度减低的病例特别有效。（R〇bin，A. LShort-termeffectsofunilateralI%apraclonidinetherapy,ArchivesofOph thalmoIogy，1988, 106 (7) : 912-15 ;Costagliola，C. ；Parmeggiani,F. ；Ciancaglini,M.； DjOronzo,E. ；Mastropasqua,L. ；Sebastiani,A. .OcularPerfusionPressureand VisualFieldIndiceModificationsInducedbya-AgonistCompound(Clonidine 0? 125%，ApraclonidineI. 0%andBrimonidine0. 2% )TopicalAdministration,Opht halmologica，2003, 217(1) :39-44;严爱萍.强效降眼内压新药一安普乐定，山东医药工业 杂志，1999,（4) : 59) 有关盐酸安普乐定的合成，文献报道的合成路线主要有以下3种合成方法，第 一种合成方法是以2, 6-二氯-4-硝基苯胺、甲酸和乙酸酐等为反应起始原料，进行甲酰 化反应得到N-(2, 6-二氯-4-硝基苯基）甲酰胺；而后经氯化、环合得到2-(2'，6' -二 氯-4' -硝基苯胺基）_2_咪唑啉。最后用铁粉、盐酸将2_(2'，6' -二氯-4' -硝基苯胺 基）-2-咪唑啉中硝基还原，制得盐酸安普乐定（l)(VanDort，M. ;Neubig，R. ;Counsell，R. E.Radioiodinatedp-iodoclonidine.Ahigh-affinityprobeforthea2-adrenergic receptor,JournalofMedicinalChemistry, 1987,30(7):1241-4.)〇 合成方法一：【主权项】1. 一种a2-肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定，其特征在于：所述结构式为：2. -种如权利要求1所述的a2_肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定的制备方法，包 括： (1) 将2, 6-二氯-4-硝基苯胺、甲酸和乙酸酐混合，加热至70-80°C，搅拌反应l_20h， 反应毕后，重结晶，得到N_(2, 6-二氯-4-硝基苯基）甲酰胺；其中2, 6-二氯-4-硝基苯 胺、甲酸和乙酸酐的摩尔比为〇. 5-1:3. 5-8:3. 5-8 ; (2) 将上述N-(2, 6-二氯-4-硝基苯基）甲酰胺与硫酰氯、二氯亚砜搅拌回流反应 l-l〇h，得到N-(2, 6-二氯-4-硝基苯基）二氯碳酰胺，然后滴加至乙二胺和三乙胺的乙酸 乙酯溶液中，5-8°C条件下，搅拌反应1?10小时，制得2-(2'，6' -二氯-4' -硝基苯胺 基）-2-咪唑啉；其中N-(2, 6-二氯-4-硝基苯基）甲酰胺、硫酰氯、二氯亚砜的摩尔比为 0? 2-0. 5:0. 4-0. 8:0. 9-2 ;乙二胺、三乙胺、乙酸乙酯的比例关系为：0? 20-0. 5mol:0. 4-0. 8 mol:300-700ml； (3) 将2- (2'，6' -二氯-4' -硝基苯胺基）-2-咪唑啉溶于溶剂中，加入还原剂，然后向 反应液中加入盐酸，搅拌回流1?5小时，制得盐酸安普乐定；其中2-(2'，6'-二氯-4'-硝 基苯胺基）-2-咪唑啉和还原剂的摩尔比为1.0:1.0?10. 0。3. 根据权利要求2所述的一种a2-肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定的制备方法， 其特征在于：所述步骤（1)中重结晶：反应液倒入l〇〇〇mL冰水中，搅拌5-10分钟，抽滤，氯 仿重结晶。4. 根据权利要求2所述的一种a2-肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定的制备方法， 其特征在于：所述步骤（3)中溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和正丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环中 的一种或几种。5. 根据权利要求2所述的一种a2-肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定的制备方法， 其特征在于：所述步骤（3)中还原剂为水合肼、盐酸联氨、硫酸联氨中的一种或几种。6. 根据权利要求2所述的一种a2-肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定的制备方法， 其特征在于：所述步骤（3)中还原剂中有添加剂。7. 根据权利要求6所述的一种a2-肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定的制备方法， 其特征在于：所述添加剂为5%钯碳、10%钯碳、活性炭、三氯化铁中的一种或几种。8. 根据权利要求2所述的一种a2-肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定的制备方法， 其特征在于：所述步骤（3)中回流温度为室温?所用溶剂的回流温度。【专利摘要】本专利技术涉及一种α2-肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定及其制备方法，结构式为：制备：将2,6-二氯-4-硝基苯胺、甲酸和乙酸酐混合，加热，搅拌反应毕后，重结晶，得到N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺，然后与硫酰氯、二氯亚砜搅拌回流反应，得到N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)二氯碳酰胺，然后滴加至乙二胺和三乙胺的乙酸乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种α2‑肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定，其特征在于：所述结构式为：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵圣印，辛伟翔，
申请(专利权)人：东华大学，
类型：发明
国别省市：上海;31