＊＊＊ １ 本发明专利技术涉及右列通式的化合物、外消旋混合物及其相应的对映体和可药用酸加成盐。其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ａ如说明书中所定义。本发明专利技术化合物是孤独蛋白ＦＱ（ＯＦＱ）受体的激动剂和／或拮抗剂，所以可用于治疗与该受体有关的疾病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及通式I的化合物及其可药用酸加成盐 其中R1为C6-12环烷基，其未被取代或被低级烷基或C(O)O低级烷基取代；二氢茚-1-基(indan-1-yl)或二氢茚-2-基，其未被取代或被低级烷基取代；苊-1-基；二环〔3.3.1〕壬-9-基；八氢-茚-2-基；2，3-二氢-1H-非那烯-1-基(phenalen-1-yl)；2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基；十氢-甘菊环-2-基；二环〔6.2.0〕癸-9-基；十氢-萘-1-基；十氢-萘-2-基；四氢-萘-1-基；四氢-萘-2-基或2-氧代-1，2-二苯基-乙基；R2为＝O或氢，R3为氢、异氮杂茚基-1，3-二酮、低级烷氧基、低级烷基、氨基、苄氧基、-CH2OR5或-CH2N(R5)2；R4为氢或-CH2OR5；R5为氢或低级烷基；为环己基或苯基，其未被取代或被低级烷基、卤素或烷氧基取代。式I化合物及其盐的特征在于具有有价值的治疗特性。惊奇地发现本专利技术化合物是孤独蛋白(orphanin)FQ(OFQ)受体的激动剂和/或拮抗剂。因此，它们可用于治疗精神病、神经病和生理疾病，特别是但不限于改善焦虑和紧张疾病的症状、忧郁症、外伤、因阿耳茨海默氏疾病或其它痴呆引起的记忆丧失、癫痫和惊厥、急性和/或慢性疼痛疾病、上瘾药物戒断症状、水平衡控制、Na+排泄、动脉血压疾病和代谢疾病如肥胖。在下列参考文献中描述了这些适应症-Nociceptin/孤独蛋白FQ和类似阿片样受体(opioidreceptor-like)的ORL1受体，《欧洲药理学杂志》，3401-15，1997；-孤独阿片样受体及其内源性配体nociceptin/孤独蛋白FQ，《药理科学进展》(Trends Pharmacol.Sci.)，18293-300，1997；-孤独蛋白FQ是一种功能性抗阿片样物质(anti-opioid)的肽，《神经科学》(Neuroscience)，75333-337，1996；-在对小鼠或大鼠进行脑室内(intracerebroventricular)或鞘内给药后，在急性热或机械试验中缺乏防感受伤害效果、痛觉过敏效果或异常性疼痛(allodynic)效果的孤独蛋白FQ/nociceptin，《欧洲疼痛杂志》(Eur.J.pain)，2267-280，1998；-孤独蛋白FQ起抗焦虑药的作用以减弱对紧张产生的行为反应，《美国国家科学院院报》，USA，9414854-14858，1997；-孤独蛋白FQ，一种孤独阿片样受体ORL1激动剂，刺激大鼠进食，神经报道(Neuroreport)，8369-371，1996；-在缺乏nociceptin受体的小鼠中助长长时程增强和记忆，《自然》，394577-581，1998；-人中枢神经系统和免疫细胞中nociceptin/孤独蛋白FQ受体转录的分布，《神经免疫学杂志》，81184-192，1998；-孤独蛋白FQ在脓毒症中的作用，《临床生物研究进展》(Prog.Clin.Biol.Res.)(1998)，397，315-325。OFQ是一种十七肽，已经从大鼠脑中分离出来，并且是G-蛋白偶合受体(OFQ-R，发现在脑组织具有高的浓度)的天然配体。OFQ在体外和体内对OFQ-R显示激动活性。Julius(《自然》，377，476，1995)讨论了OFQ的发现，注意到该肽与强啡肽A(一种阿片样受体的确定的内源性配体)享有最大的序列同源性。OFQ抑制培养液中的CHO(LC132+)细胞的腺苷酸环化酶，并且经脑室内给予小鼠时诱导痛觉过敏。所得结果表明这种十七肽是LC132受体的内源性激动剂，并且似乎具有促感受伤害(pro-nociceptive)特性。已经描述脑室内注射给小鼠时，OFQ减慢运动活性并诱导痛觉过敏，已经推断OFQ可用作脑神经递质来调节感受伤害(nociceptive)和运动行为。本专利技术的目的是式I化合物及其可药用加成盐、外消旋混合物及其相应的对映体、制备上述化合物的方法、含有它们的药物和药物的制备以及上述化合物在控制或预防疾病，特别是上文所述各种疾病中的应用或在制备相应药物中的应用。本说明书中一般术语的下列定义的使用与该术语是单独使用还是组合使用无关，如低级烷基和低级烷氧基。本文中，术语“低级烷基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-T基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的烷基。术语“环烷基”表示含有6-12个碳原子的饱和的碳环基团，优选环己基、环辛基、环壬基和环癸基。术语“卤原子”表示氯、碘、氟和溴。术语“可药用酸加成盐”包括与药物领域公知的无机和有机酸，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。本专利技术优选的化合物是式I的那些化合物，其中R1为(C6-9)环烷基或十氢-萘-2-基，例如下列化合物3，3-二-羟基甲基-7-(顺式-4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮；7-(顺式-4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮；7-(顺式-4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷；7-环壬基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮；7-环壬基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷；7-环辛基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮；7-环庚基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮和(2RS，4aSR，8aRS)-7-(十氢-萘-2-基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮。通过本领域已知的方法可制备本专利技术式I化合物及其可药用盐，例如，通过下文所述方法，该方法包括a)用式III化合物还原性胺化式II化合物 其中R1、R2、R3、R4和定义同上，或b)使式IV的亚胺与式V羧酸衍生物稠合 产生式I-1化合物 其中R1、R3、R4和定义同上并且X为卤素，或c)在金属存在下使式VI的4-苯基氨基-4-哌啶子基腈或4-环己基-氨基-4-哌啶子基腈与溴乙酸甲基酯稠合产生式I-2化合物 其中R1和定义同上，或d)还原式I-1化合物 产生式I-3的氮杂环丁烷 其中R1、R3、R4和定义同上，或e)氢化其中为苯基的式I化合物获得其中为环己基的式I化合物，如果需要，将外消旋混合物转化为对映体成分，由此获得光学纯化合物，和/或将所获得的化合物转化为可药用酸加成盐。根据方法a)，通过与脱水剂在分子筛(4埃)存在下，在惰性溶剂如甲苯或四氢呋喃(THF)中于回流温度下搅拌来用式III的胺还原性胺化式II的酮基化合物。另外一种方法是在酸性催化剂存在下除去水，例如共沸除去水或用在THF中的原钛酸四异丙基酯来脱水。然后，将所得中间体烯胺或亚胺用还原剂，如金属氢化物或氢在氢化催化剂存在下，优选使用氰基硼氢化钠在质子溶剂中例如在THF和乙醇的混合物中于酸性pH下还原。式II的相应酮基化合物的实例如下2-二氢茚酮、1，3-二氢-4-甲基-2H-茚-2-酮、4-(1-甲基乙基)-环己酮、顺式-八氢-茚-2-酮、环戊酮(cyclopctanone)、环癸酮、十氢-甘菊环-本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物、外消旋混合物及其相应的对映体和可药用酸加成盐 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］为Ｃ↓［６－１２］环烷基，其未被取代或被低级烷基或Ｃ（Ｏ）Ｏ低级烷基取代；二氢茚－１－基或二氢茚－２－基，其未被取代或被低级烷基取代；苊－１－基；二环［３．３．１］壬－９－基；八氢－茚－２－基；２，３－二氢－１Ｈ－非那烯－１－基；２，３，３ａ，４，５，６－六氢－１Ｈ－非那烯－１－基；十氢－甘菊环－２－基；二环［６．２．０］癸－９－基；十氢－萘－１－基；十氢－萘－２－基；四氢－萘－１－基；四氢－萘－２－基或２－氧代－１，２－二苯基－乙基； Ｒ↑［２］为＝Ｏ或氢， Ｒ↑［３］为氢、异氮杂茚基－１，３－二酮、低级烷氧基、低级烷基、氨基、苄氧基、－ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［５］或－ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［５］）↓［２］； Ｒ↑［４］为氢或－ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［５］； Ｒ↑［５］为氢或低级烷基； ＊为环己基或苯基，其未被取代或被低级烷基、卤素或烷氧基取代。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 1998-6-12 98110804.61.通式I的化合物、外消旋混合物及其相应的对映体和可药用酸加成盐其中R1为C6-12环烷基，其未被取代或被低级烷基或C(O)O低级烷基取代；二氢茚-1-基或二氢茚-2-基，其未被取代或被低级烷基取代；苊-1-基；二环〔3.3.1〕壬-9-基；八氢-茚-2-基；2，3-二氢-1H-非那烯-1-基；2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-非那烯-1-基；十氢-甘菊环-2-基；二环〔6.2.0〕癸-9-基；十氢-萘-1-基；十氢-萘-2-基；四氢-萘-1-基；四氢-萘-2-基或2-氧代-1，2-二苯基-乙基；R2为＝O或氢，R3为氢、异氮杂茚基-1，3-二酮、低级烷氧基、低级烷基、氨基、苄氧基、-CH2OR5或-CH2N(R5)2；R4为氢或-CH2OR5；R5为氢或低级烷基；为环己基或苯基，其未被取代或被低级烷基、卤素或烷氧基取代。2.权利要求1的化合物，其中R1为C6-9环烷基或十氢-萘-2-基。3.权利要求2的化合物，为3，3-二-羟基甲基-7-(顺式-4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮；7-(顺式-4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮；7-(顺式-4-异丙基-环己基)-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬烷；7-环壬基-1-苯基-1，7-二氮杂-螺〔3.5〕壬-2-酮...
【专利技术属性】
技术研发人员：G阿达姆，A西素拉，F杰克，S科尔泽斯基，S罗维尔，J威切曼，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。